肿瘤冷冻治疗学|氩氦刀冷冻疗法

手术切除是根治恶性肿瘤的最重要手段。对于不能手术切除或因为某些内科原因不能耐受手术者，“消融”是一种良好选择
冷冻治疗是一种适应证甚广的消融治疗。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤；腹腔镜下冷冻可治疗肾肿瘤、子宫肿瘤、肝下部肿瘤、胰腺癌；支气管镜下冷冻可治疗支气管内肿瘤；经皮冷冻用于治疗前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、良性乳腺纤维腺瘤、子宫肿瘤及各种软组织肿瘤等
与其他消融方法(射频、微波、激光、高功率聚集超声、化学毒、放射性粒子)相比，冷冻治疗具有独特之处，包括对靶组织消融确实；既能治疗小肿瘤，也能治疗不能手术切除的、体积较大的（直径大于5cm）、数目较多的肿瘤；不易引起大血管损伤；副作用小，不会引起患者疼痛；能激活及提高机体抗肿瘤免疫力

Surgical resection is an important radical modality for malignant tumors. For unresectable tumors, ablation therapy is a good choice. Cryosurgery is one of the ablation modalities.
Surgical cryosurgery is adapted for treatment of nearly all solid tumors. Laparoscopic cryosurgery can effectively ablate tumors of kidneys, uterus, the lower surface of liver and pancreas. Percutaneous cryosurgery is specially adapted for ablation of prostate cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, breast cancer, benign fibroadenomas of breast, uterus tumors and neoplasms of soft tissue.
Compared with other ablation modalities (radiofrequency, microwave, high intensire focused ultrasound, laser, chemical toxins and radioactive seeds),cryosurgery has some specialities: more effective ablation, adaptation of treatment for both smaller and larger tumors; few side effects on large blood vessels; no pain; activation and euhancement of anti-tumor immunity

恶性肿瘤（包括癌与肉瘤），已成为21世纪威胁人类最严重的疾病之一。全世界每年大约有1000万人患恶性肿瘤，近600万人死于癌症。预计今后25年中，全球将有3亿新发生恶性肿瘤的患者，2亿患者将因此而死亡[1]。目前，中国每年死于恶性肿瘤患者达130万。胃癌、肝癌、肺癌和食道癌是我国癌症死亡中最主要的四种恶性肿瘤，占全部因恶性肿瘤的74.3%。

肿瘤治疗的目的是治愈肿瘤，延长生命，提高生活质量。手术切除是根治肿瘤的最重要手段，但大多数患者因出现症状而就医时，其肿瘤已不能切除，或因某些内科原因（如肝、肺、肾功能不良，或年龄过大），不能耐受手术。临床上能得到手术根治性切除的患者不超过20%。化疗与放射治疗对某些肿瘤有良好效果，但能因此而得到根治者甚少。

近年来，“消融”的概念被引入肿瘤治疗[2,3]。所谓消融系指原位破坏肿瘤（坏死或凋亡），而不将肿瘤本身移去。消融治疗可以在手术直视下进行，也可在影像技术监测下，通过特殊手段（穿刺、置管）进行。后者称为介入消融。随着影像技术的进步和应用，肿瘤介入消融治疗得到迅速发展，已成为临床治疗肿瘤的重要手段，使一些不能手术切除的肿瘤患者得到改善甚至获得根治。
冷冻治疗作为一种消融治疗，已成为肿瘤治疗的重要手段之一。

冷冻治疗的适应证

细胞在低于-40°C环境下，将难以存活。冷冻治疗系将冷冻探针插入靶组织，或将致冷原直接作用于靶组织，使局部温度降至临界（－40℃）以下，细胞外与细胞内产生冰晶，或形成易溶性结晶体，或破坏靶组织内（或邻近）血管，影响或断绝肿瘤的营养与氧供应，达到破坏靶组织的目的。
一般说来，冷冻治疗适用于各种实质性肿瘤的治疗(图2.6-1)，包括对早期肿瘤的根治性治疗和对进展型肿瘤的姑息性治疗[4]。主要适应证有——
（1）消化系统

肝癌（原发性肝细胞癌、结直肠癌肝转移、非结肠癌性肝转移）
周围性胆管细胞癌、肝血管肉瘤、肝类癌肿瘤
肝局限性良性结节增生
胰腺癌
直肠肛管癌

（2）呼吸系统

肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、肺错构瘤
支气管类癌肿瘤
支气管内阻塞性病变
胸膜间皮瘤

（3）泌尿生殖系统

肾癌、膀胱癌、前列腺癌
子宫肌瘤、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、宫颈上皮异型增生

（4）头颈部

口腔癌、舌癌
口腔黏膜癌前期病变（白斑、增殖性红斑）
眼结膜黑色素瘤
耳基底细胞癌、鳞状细胞癌
鼻咽癌
甲状腺癌
流行性Kaposi肉瘤
转移性淋巴结

（5）皮肤

基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤
Bowen病

（6）骨骼系统

单纯性骨囊肿、动脉瘤性骨囊肿、嗜酸性骨肉芽肿
巨细胞瘤、内生软骨瘤和I级软骨肉瘤

（7）纤维化性不典型增生

脑瘤（胶质瘤）
神经鞘瘤
脑膜瘤

（8）乳腺

乳腺癌
乳腺纤维腺瘤

（9）软组织

纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤
纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤
畸胎瘤、恶性畸胎瘤

图 2.6-1 冷冻治疗的主要适应证

根据肿瘤性质、大小与部位，患者状态以及术者经验，冷冻治疗可采取以下不同方式：

手术中应用：根据情况可作：（1）先冷冻后切除（冷切除）；（2）先切除，对残存或可能残存病灶的手术缘进行冷冻（冷清扫）；（3）对主要的（或易于切除的）病灶予以切除，对未能切除的病灶予以冷冻（冷破坏）；（4）仅予以冷冻，被冷冻的病灶留在原位（冷消融）。手术中冷冻适用于几乎所用实质性肿瘤。

内镜下冷冻：腹腔镜下冷冻可治疗肾肿瘤、子宫肿瘤、肝下部肿瘤、胰腺癌；胸腔镜下冷冻治疗周围型肺癌、胸膜间皮瘤；支气管镜下冷冻治疗支气管内肿瘤；宫腔镜下冷冻治疗子宫腔内肿瘤。

经皮冷冻：在超声、CT或MRI 引导下，经皮穿刺插入冷冻探针，对靶组织进行消融。目前已广泛用于治疗前列腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、良性乳腺纤维腺瘤、子宫肿瘤和各种软组织肿瘤等。

自2001年3月至2007年2月广州复大肿瘤医院应用冷冻治疗各种肿瘤3049例（表2.6-1），主要包括肝癌、肺癌、脑瘤、软组织肿瘤、妇科肿瘤等（图2.6-2）。

病种	例数	?%
肺癌	1058	34.7
原发性肝癌	806	26.4
转移性肝癌	310	10.2
脑胶质瘤	210	6.9
软组织肿瘤	120	3.9
乳腺癌	64	2.1
卵巢癌	58	1.9
子宫肌瘤	54	1.8
骨肿瘤	53	1.7
胰腺癌	46	1.5
其他肿瘤	45	1.5
前列腺癌	35	1.1
肾癌	27	0.9
皮肤肿瘤	24	0.8
肛管直肠癌	20	0.7
口腔肿瘤	18	0.6
宫颈上皮不典型增生	16	0.5
鼻咽癌	14	0.5
上颌窦肿瘤	13	0.4
黑色素瘤	9	0.3
腮腺癌	10	0.3
神经纤维瘤	5	0.2
膀胱癌	7	0.2
淋巴瘤	7	0.2
畸胎瘤	6	0.2
舌癌	7	0.2
咽喉肿瘤	4	0.1
食道肿瘤	3	0.1

图 2.6-2 冷冻治疗3049例中各种肿瘤患者的百分比

评价

冷冻治疗的目的

在肿瘤治疗中，冷冻治疗的目的有：(1)作为手术的替代，清除小的早期肿瘤，适用于因内科原因(如肝、肺、肾功能不良)或年龄过大，不能耐受手术的患者；（2）作为进展型肿瘤的姑息治疗，达到改善症状、延长生命的目的，在选择性病例，也可取得根治性效果；（3）有证据表明，冷冻的组织可激发与增强机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用。动物实验研究显示，与手术切除相比，冷冻后肿瘤复发较少；主要病灶块冷冻后，未冷冻的病灶可自行消失。这提示冷冻不仅可如同手术一样，消除肿瘤本身，尚有手术不具备的免疫促进作用[5]。

对常见肿瘤的疗效

对各种常见肿瘤，冷冻治疗的治疗价值与疗效大致如下——

肝癌：对于小肝癌（直径小于5cm，数目不超过5个），冷冻可一次全部清除，其效果相当于手术切除，如应用经皮冷冻，其侵袭性远低于手术；对于不能手术切除的大肝癌，可先作肝动脉化学拴塞（TACE），待肿瘤缩小后再进行冷冻治疗，也可直接冷冻治疗，患者5年存活率可达40%以上
肺癌：主要适用于非小细胞肺癌。对于周围型肺癌，冷冻可取得根治性效果，特别适用于因年老、肺功能差或其他内科原因，不能耐受手术治疗的患者， 1年和3年存活率分别达90%和60%以上；对于支气管内肿瘤，经支气管镜冷冻，可迅速消除梗阻，改善症状；对于浸润于肺内的进展型肿瘤，手术中或经皮冷冻，可减少瘤负荷，延长患者存活期，2年存活率40% 左右
肾癌：直径小于3cm的肿瘤，经腹腔镜（或经皮）冷冻可取得良好效果，完全反应达90%以上，患者3年存活率可达98%；对于局部进展型肾癌，经皮冷冻后肿瘤缩小60%～90%，患者存活期延长
前列腺癌：冷冻可作为前列腺癌的原发性治疗或放疗失败后的拯救性治疗，前者５年和7年无病生存率分别为92%和89%，后者1年和2年无病生存率分别达86％和74％
子宫肌瘤：经腹腔镜（或经皮）冷冻可有效地消融肿瘤，其疗效可与子宫切除相媲美。冷冻治疗后肿瘤不断缩小，9个月时肿瘤缩小59.5%±13.2％，12个月进一步缩小61.9%±11.9％，90%以上的患者症状消失或明显改善
乳腺癌：对小乳腺癌(直径小于2cm ),经皮冷冻的效果相当于手术切除，具有良好的美容效果，是目前推崇的治疗手段；对局部进展型乳腺癌，冷冻治疗也有甚好的姑息作用
乳腺纤维腺瘤：在超声引导下进行冷冻治疗，可十分有效地消除肿瘤，不良反应少，极为安全，可作为本病的首选疗法。病人满意率在6个月和12个月时分别为91%和98％
黑色素瘤：冷冻治疗可作为I期或II期病例的首选疗法，特别适用于治疗头颈部（或解剖上特殊部位）的粘膜黑色素瘤；对III期或IV期黑色素瘤患者，冷冻治疗可作为首选姑息手段，某些患者治疗后能长期生存
骨肿瘤：冷冻治疗在骨肿瘤治疗中具有重要地位，能保存肢体与关节功能，复发率低，不会出现全身性毒副反应，可作为某些骨肿瘤（尤其巨细胞瘤）的优选或首选治疗手段；对于恶性骨肿瘤，如骨肉瘤或转移性骨肿瘤，冷冻治疗可有效地改善症状，提高生活质量
皮肤肿瘤：冷冻治疗是治疗皮肤基底细胞癌与鳞状细胞癌的重要手段，尤其对常规治疗困难的肿瘤，冷冻治疗往往能有效清除病变
软组织肿瘤：对良性肿瘤，冷冻的作用与手术切除相似，适用于无法手术切除的病灶；对于肉瘤，冷冻加手术切除或手术中直视下冷消融，或经皮冷消融，可减少瘤负荷，甚至获得根治

与其他介入消融治疗比较

除冷冻治疗外，介入消融尚可应用射频（radiofrequency）、微波（microwave）、激光（laser）、高功率聚焦超声（high intensive focused ultrasound，HIFU）、化学毒（酒精、醋酸）和放射性粒子等。这些消融技术具有共同特点：（1）作用局限在靶组织内，直接造成肿瘤细胞死亡；（2）直接破坏靶区肿瘤内（或邻近）血管，造成血管闭塞或栓塞；（3）病灶周围正常组织损伤少，全身副作用小。
在临床上，不同消融技术各有其特殊应用，例如射频消融适用于治疗小的（直径小于3cm）、离大血管较远的肿瘤，但不适用于临近胸腹壁的肿瘤，因为易引起疼痛；微波、激光消融与射频相似；化学毒物质注射简便、价廉，可反复应用，但消融难以彻底，原位复发率较高；HIFU可治疗浅表和深部肿瘤，在理论上为最“微创”，但实际应用中限制很多，包括超声不能透过含气空腔与骨（肋骨）、难以精确聚焦与定位、加热区温度监测困难等；放射性粒子，如125碘植入已作为局限性前列腺癌的常规治疗，并已用于实质性肿瘤术后复发的预防及清除残存病变，但在多数情况下，仅作为辅助治疗。冷冻治疗与上述各种疗法具有相辅相成的作用，具有下列特点：

对靶组织消融确实，不仅在冷冻“有效区”内引起瘤细胞坏死，而且在冷冻边缘区尚能引起瘤细胞凋亡
适应证广，既能治疗小肿瘤，也能治疗不能手术切除的、体积较大的（直径大于5cm），对数目较多的肿瘤
不易引起大血管损伤，可安全地治疗邻近大血管的肿瘤
既可在手术中应用，也可通过内镜（腹腔镜、胸腔镜）或在影像技术（Ｂ超、ＣＴ、ＭＲＩ）引导下经皮穿刺进行
治疗过程易于通过超声、CT或MRI引导及监测
无毒性，无辐射等副作用
能激活及提高机体抗肿瘤免疫
与化疗药物有相互促进作用
不会引起患者疼痛，且具有止痛作用
可重复使用

冷冻治疗的缺点是：（1）冷冻区边缘会残存瘤细胞，成为复发来源；（2）冷冻范围过大（尤其肝冷冻）可引起器官裂开及“冷休克”等严重并发症；（3）对胆管、胆囊、输尿管等器官有损伤作用。

结语

局部清除肿瘤是治疗成功的关键。手术是首选方法。对于不能手术切除的肿瘤，应用冷冻、射频、微波、激光、超声、化学物质等进行消融治疗，可使肿瘤得以清除。冷冻治疗具有超越其他消融治疗的许多优点，例如不仅能治疗小肿瘤，也能清除大的、多发性肿瘤；不会损伤大血管，能安全地治疗邻近大血管的肿瘤；严重并发症少，不会引发疼痛，患者乐于接受；能激发机体抗肿瘤免疫，具有全身治疗的意义。冷冻治疗已较广泛地应用于治疗肝、肺、肾、前列腺、子宫、骨、皮肤和软组织等器官和组织的肿瘤。临床报告的结果显示，对小的早期肿瘤，其效果相当于手术切除，对大的局部进展型肿瘤，可配合手术清除肿瘤，也可在影像技术引导下经皮冷冻，消融全部或大部分肿瘤。