- 冷冻不会破坏像下腔静脉这样的大血管，对累及下腔静脉的肝肿瘤进行冷冻治疗是安全的
- 冷冻治疗尤其肝冷冻后常出现血小板降低，由于冷冻病灶大量摄取及破坏血小板所致，一般会自发性恢复
- 冷冻可引起肌红蛋白尿，严重者发生肾衰竭。冷冻治疗后常规给予输液、碱性药物可预防之
- 冷休克是最严重的冷冻并发症，重在预防，治疗以保守综合治疗为主
- Morbidity and mortality following cryotherapy are generally considered to be infrequent, but the followings made great attention.
- Cryosurgery has little effect on larger blood vessels. A study on cryolesions involving the vena cava assessed the extent of the cryolesion and damage to the vena cava after autopsy. The cyronecrosis extended into the wall of the vena cava in 81% of the animals. All animals had an uneventful recovery without any complications such as ruptures of the vessel, thrombosis or pulmonary embolism. Microscopically elastic and collagenous fibers of the cava wall remained intact. The continuity of the vessel wall was conserved.
- Cryoablation may be associated with thrombocytopenia and clotting dysfunction. Thrombocytopenia is known to relate to the magnitude of freezing injury. With the use of whole-body scintigraphy after injection of indium-111-labeled platelets demonstrated in six patients undergoing cryoablation of hepatic tumors that manifestation of systemic thrombocytopenia after cryosurgery is associated with excessive platelet trapping and destruction within the cryolesion. It is suggested that local platelet trapping represents a major cause of cryothermiainduced systemic thrombocytopenia
- Myoglobinuria can be detected after the iceball thaws, and resolves in 1–3 days. Occasionally cryosurgery-induced myoglobinuria progresses to acute tubular necrosis with impaired renal function.This phenomenon appears to be related to the volume of tissue frozen and is most pronounced when large lesions are frozen by two freezes separated by one complete thaw. Preoperative evaluation of patients includes renal function tests. Patient preparation should include adequate hydration preoperatively. To mitigate the effects of myoglobinuria, diuresis with mannitol is induced at the initiation of the freezing process. Others have described administering furosemide, low-dose dopamine, and sodium bicarbonate to alkalinize the urine. Postoperatively, urine output and hemodynamic status are monitored carefully
- A syndrome of multiorgan failure, severe coagulopathy, and disseminated intravascular coagulation following hepatic cryotherapy has been described and referred to as the cryoshock phenomenon. A survey in 1999 showed that cryoshock is rare after prostate cryotherapy but occurs in 1% of patients following hepatic cryotherapy. Cryoshock is associated with a high risk of death, being responsible for 18.2% of deaths of cryosurgery
冷冻治疗的不良反应（或并发症）与其应用方法有关。开放性冷冻的不良反应类似于开腹、开胸等外科手术后；经皮穿刺冷冻可损伤相关的（或邻近的）器官或组织，引起这些器官或组织结构和功能损害。各种不同肿瘤冷冻治疗的不良反应不尽一致，将在有关章节叙述。就冷冻本身而言，在安全性方面下列几点应特别注意：
冷冻对大血管的作用
某些局部消融疗法（如射频）会引起大血管损伤。治疗肝癌时，邻近大血管的肿瘤，例如位于尾状叶或2、4、6、7和8段的肿瘤，由于邻近（或连接）下腔静脉，被列为射频治疗的禁忌证。但冷冻一般不会破坏大血管。临床实践显示肝静脉不易被冷冻损伤[1].Gage 等[2] 报道股动脉和股静脉对冷冻呈抗性。
由于肝肿瘤常与下腔静脉关系密切,因此冷冻是否会伤及下腔静脉受到关注。有报道冷冻并发静脉壁破裂、血栓形成，进而引起心律失常、肺栓塞[3，4]。Eggstein等[5] 研究了冷冻对下腔静脉的作用。对26头猪作剖腹肝冷冻。冷冻范围包括肝尾状叶，尽可能邻近下腔静脉。冷冻10分钟然后复温，共作两个冷冻－复温轮回。81%的动物冷冻区域扩展到下腹静脉壁，受累长度平均达31.5 mm±15.4mm。冷冻后24小时观察到腔静脉壁内出血，14天后血管壁呈灰白色，提示有纤维组织新生。显微镜下内壁有小血栓附着，但未引起管腔阻塞，胶原与弹力纤维基本未遭破坏，血管壁连续性仍完整。内膜损伤在14天后基本修复(图 2.8-1)。以上实验说明，冷冻不会破坏像下腔静脉这样的大血管，对累及下腔静脉的肝肿瘤进行冷冻治疗是安全的。
A B C
D E
图2.8-1?? 冷冻对下腔静脉的影响
（引自：Eggstein S，et al．Eur Surg Res 2003；35：67～74）
A．给猪作术中肝冷冻。冷探针插入尾状叶（PC）,与下腔静脉（VC）平行； B．冷冻后24小时，肝切面，见冷损害累及腔静脉（VC）； C．冷冻后24小时，纵形切开腔静脉，管壁呈暗红色； D．14天后，腔静脉壁原冷损害处呈灰白色，为纤维化改变； E．组织学显示腔静脉内皮损伤基本修复（标尺=32 μm）
血小板减少
冷冻治疗尤其肝冷冻后常出现血小板降低[6]。Pistorius等[7]观察了6例肝癌冷冻治疗后外周血血小板变化，发现术后即开始下降，2天后降至术前一半水平，第5天后逐渐上升，第10天恢复正常（图2.8-2）。血小板减少可导致血凝固异常、出血等并发症。Haddad 等[8]报道32例肝肿瘤剖腹冷冻治疗，几乎每例的血小板均降低30％以上，64％的患者凝血酶原时间长于15秒，有9例需输血制品。
图 2.8-2 肝肿瘤冷冻治疗后外周血血小板的变化
（ 引自：Pistorius GA，et al．World J Surg 2005；29：657～661）
黑圆圈：6例肝肿瘤冷冻治疗；三角：6例肝肿瘤，接受剖腹探查，未作肝切除与冷冻治疗
冷冻治疗后血小板减少的机制尚不完全清楚。虽然一些大手术后血小板常有降低倾向，但冷冻后血小板减少往往更显著[9]。由于曾在2例作过脾切除的患者观察到冷冻治疗后未发生血小板减少[10]，因此有学者推测冷冻后血小板减少可能是网状内皮系统滞留增加所致。已知血小板降低程度与冷冻损伤范围有明显相关性，因此目前认为冷冻本身是导致血小板减少的主要原因。
Pistorius等[7]给病人冷冻前静脉注射核素铟（indium）标记的血小板，发现全身血小板放射性半减期为1.4天±0.2天，明显短于未作冷冻治疗的病例（2.4天），血小板平均寿命为3.0天±0.3天，也短于对照组（5.2天）。应用伽玛照相机全身扫描，显示肝及冷冻区域内血小板过量积聚，表现为肝（包括冷冻区）/脾放射性比率明显高于未冷冻的对照组（图2.8-3 ）。将MRI扫描图和伽玛照相图结合起来分析，发现冷冻区域容量占全肝的8.3%±1.3%，而冷冻区域放射性相当于非冷冻区域全部放射性（图2.8-4），如按每单位容量计算，则冷冻区域血小板积聚量是肝内非冷冻区域的10倍。上述研究结果提示，肝冷冻治疗后血小板减少是由于肝内冷冻区域大量摄取及破坏血小板所致。
A B
图2.8-3? 注射的血小板与肝冷冻关系的研究
（ 引自：Pistorius GA，et al．World J Surg 2005；29：657～661）
A．静脉注射铟标记血小板后外周血时间-放射性曲线。在肝肿瘤冷冻前注射铟标记血小板，冷冻后不同时间抽取血标本测定放射性（空圆圈代表4例肝肿瘤冷冻后；实心圆圈代表1例剖腹后，作为对照），结果以均值±SEM表示；B．注射标记血小板和肝肿瘤冷冻治疗2天后器官血小板活性。黑柱代表全肝（包括冷冻区域）与脾（L/S；6例）、冷冻区域/脾（C/S；6例）、冷冻区域/余肝（C/R-L；6例）和余肝/脾（R-L/L；6例）之间血小板活性比;灰柱示未接受冷冻治疗患者肝（包括转移灶）与脾（L/S）血小板活性比率，作为对照
A B
图2.8-4? 肝MRI（A）（肿瘤冷冻治疗后10天）和全身伽玛照相图像（注射标记血小板后44小时）的比较
（ 引自：Pistorius GA，et al．World J Surg 2005；29：657～661）
冷冻治疗后血小板减少一般会自发性恢复，必要时可输注血小板。由于血小板减少与冷冻范围相关[10]，因此一次冷冻的靶组织不宜太多。有人发现，射频消融不会引起血小板减少，射频与冷冻联合应用可防止冷冻引起的血小板降低。能抑制血小板的局部聚集，强化冷消融效果；可能抑制前炎症细胞因子的产生，从而阻抑血小板进入冷冻区[6]。
肌红蛋白尿及肾损害
肌红蛋白为一种血红素蛋白，存在于平滑肌、骨骼肌和心肌中。成人肌肉中肌红蛋白含量为700μg/ml,约占肌肉总量的3%。由于其分子量小，易经过肾小球滤出，出现肌红蛋白尿。任何因素引起肌肉大量破坏或融解，均可导致肌红蛋白尿。大量肌红蛋白在肾小管沉着，可引起肾损害，严重时可引起急性肾衰竭。Onik 等[11]报道3例冷冻治疗后发生肌红蛋白尿和急性肾小管坏死。Seifert等[6]报告肝冷冻治疗死亡的病例中12％系由于肾衰竭，其原因是肌红蛋白尿引发急性肾小管坏死。为预防此并发症发生，冷冻治疗后24小时～48小时内，应常规给予输液、碱性药物，适当应用利尿剂，输注甘露醇等，并密切观察尿改变，一旦发生肾衰竭，应予透析治疗[6]。
冷休克 （cryoshock）
大范围冷冻的病例，偶可并发多脏器衰竭（ARDS、肝衰竭、肾衰竭、休克）、严重血凝固异常、弥漫性血管内凝血（DIC）。其发生与肿瘤溶解、释放炎症因子有关[12]。据1999年一份调查，该并发症罕见于前列腺冷冻时，约见于1％的肝冷冻病例。冷休克虽罕有发生，但后果严重，冷冻治疗引起的死亡18％由冷休克所致。一旦发生，18.2%～29％的病例将死亡。重在预防，治疗以保守综合治疗为主[6]。
结论
冷冻治疗是一相对安全的治疗手段，对大血管不会引起严重冷损害；血小板减少是冷冻治疗后尤其肝冷冻后常出现的不良反应，但为可逆性；肌红蛋白尿及肾损害为冷冻后常见不良反应，但如术后采取预防措施，多可避免严重后果发生；冷休克是冷冻治疗最严重并发症，控制冷冻范围，分期分批冷冻，多可避免此种严重并发症的发生。
