8.2 骨肿瘤
Bone tumor

• 冷冻疗法治疗骨肿瘤能保存肢体和关节功能，比较其他保关节性治疗方法，复发率较低，无全身性毒副反应。冷冻疗法已成为某些骨肿瘤，尤其是巨细胞瘤的优选或首选治疗
• 适合于冷冻治疗骨疾病有单纯骨囊肿、动脉瘤性骨囊肿、骨巨细胞瘤、骨嗜酸性肉芽肿、内生软骨瘤和I期软骨肉瘤，以及骨纤维性不典型增生
• 对恶性骨病变冷冻疗法主要用于①肿瘤不能全部切除，有残留病变者，②局限性转移性病变，或病变范围较广，但症状系由某一局部病变所致，为控制局部症状如疼痛者
• 用于骨肿瘤的冷冻方法有开放性和闭合性两种 。前者系在手术暴露病变后，将液氮直接喷溅于靶组织表面，后者使用冷冻探针，用液氮和氩氦激活，直视下插入肿瘤内
• 冷冻治疗骨肿瘤的不良反应有伤口延迟愈合、表浅性或深部伤口继发感染、静脉气体栓塞、骨折、骨骺损伤、变性性骨关节炎和神经损伤等。但随着冷冻技术的改进，这些并发症已明显减少

• Cryosurgery for treatment of bone tumors has the advantages of preserving limb and joint function，low recurrence rate and no systemic side-effects, when compared with other joint preservation procedures. For these reasons, it is recommended as a choice modality for bone tumors such as most giant cell tumors of bone
• The following orthopedic bone diseases are suitable for cryosurgery:simple bone cyst，aneurysmal bone cyst，giant cell tumor，eosinophilic granuloma，enchondroma and chondrosarcoma grade 1，and fibrous dysplasia
• Cryosurgery can be used for the treatment of malignant lesions of bone in following cases：（a） marginal resection of the tumor is, due to its location, not possible，or induces unacceptable morbidity, such as in vertebral (chordoma) and pelvic lesions，and （b）local bone metastases may be controlled with freezing for alleviating symptoms such as pain
• The cryoprobes suitable for bone tumor are divided into open and closed systems. Open systems is that liquid nitrogen is sprayed directly on tissue. Closed systems is to employ cryoprobe which insert into targeting tissue of bone. Freezing at the end of a cryprobe in closed systems utilizes the boiling of liquid nitrogen or the Joule-Thomson effect
• Modern cryosurgery instruments has been used for treatment of a lot of bone tumors with higher successful rate. In this, cryosurgery is comparable to every other advancement in osteo-oncology
• In benign and low-grade malignant stage IA skeletal tumors, cryosurgery is used as an adjuvant treatment to intralesional resection (curettage) to extend the surgical margin of resection. By this method the procedure can be considered to be marginal according to oncologic principles. The advantage of this kind of treatment, as compared to local resection, is that as much as possible of the supportive function of bone is preserved and that reconstructive surgery can be limited
• In high grade sarcomas, cryosurgery has been used as the primary treatment in multiple therapy combination with variable results. Cryosurgery used in the treatment of bony metastases has to be considered as palliative and in this respect helpful in local control of the malignancy
• Complications of cryosurgery for bone tumors include delayed wound healing, persistent wound drainage with or without positive cultures, superficial and deep infection，venous gas embolism，postoperative fracture，damage to the epiphysis，degenerative osteoarthritis, and damage to nerves.In general, complications have been decreased with improvement of the technique itself

原发性骨肿瘤可来自骨内各种组织和细胞。最常见的原发性恶性骨肿瘤是骨肉瘤，占所有恶性骨肿瘤的35.1%；其次为软骨肉瘤、纤维肉瘤；常见的良性肿瘤为巨细胞瘤、内生软骨瘤等。
转移性骨损害甚常见。男性最常见的转移性骨癌来自肺癌和前列腺癌，女性主要来自乳腺癌。

治疗概述

原发性骨恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗和放疗。手术是局限性非转移性骨恶性肿瘤的首选疗法。对上下肢的骨肿瘤，应尽可能保存肢体。

化疗常在手术前应用，旨在缩小肿瘤，为手术创造条件；术后辅助化疗可消除残存瘤细胞，减少复发。
放疗常与手术联合应用。术后放疗加化疗已被证明是减少复发的有效措施。对于转移性骨肿瘤，放疗可改善症状。

良性骨肿瘤的治疗取决于肿瘤类型，下列方法可供选择：①刮除术；②刮除术，加用细胞毒因子，如酚、氯化锌、酒精和双氧水；③手术切除；④放疗；⑤血管栓塞。后两种方法主要适用于不能手术切除的患者。
上世纪60年代开始应用冷冻治疗骨肿瘤[1]。1968年Marcove[2]将冷冻疗法应用于治疗原发性和转移性骨肿瘤。1969年，Marcove和Miller[3]应用冷冻疗法治疗肱骨近端的转移癌。嗣后，相继有应用冷冻疗法治疗各种骨肿瘤的报告。上世纪70年代，开始应用冷冻疗法治疗骨巨细胞瘤，取得良好疗效，这是骨冷冻治疗的重大发展。上世纪80年代Gage等[4-7]发表了一系列对骨冷冻生物学效应的研究成果。他们用循环液氮冷冻实验动物的腿骨，造成骨环死，随后观察到从骨膜有骨再生，为临床应用冷冻治疗骨肿瘤提供了依据。

适应证

下列骨疾病最适合于冷冻治疗[1]：

• 单纯骨囊肿
• 动脉瘤性骨囊肿
• 骨巨细胞瘤
• 骨嗜酸性肉芽肿
• 内生软骨瘤和I期软骨肉瘤
• 骨纤维性不典型增生

在特殊情况下，冷冻疗法对恶性骨病变也有价值，包括—

• 骨肿瘤已被切除，但边缘部有病变残留者
• 因解剖部位（如脊椎和骨盆），肿瘤难以或不能手术切除者
• 局限性转移性病变，有严重症状（如疼痛），或病变范围较广，但症状系由某一局部病变所致，为控制局部疼痛者

冷冻方法

用于骨肿瘤的冷冻方法有开放性和闭合性两种[1，8]：

开放性冷冻

将液氮直接喷溅于靶组织表面，液氮从喷咀喷出后，马上沸腾，吸收热量，可使局部温度急剧降低。
先作常规外科切开，暴露骨表面或骨内病变，确定肿瘤位置、范围，如直视下不清楚，可用超声扫描协助。为防止不慎冷冻皮肤，切口不妨大一些。不主张用肢体止血带，因正常循环如果被阻断，可增加冷冻损伤邻近的神经血管束和皮肤的危险。

一般先用钻子或锯在骨皮质面作一卵圆形窗，应用刮除法或切割法，将肿瘤尽可能切除干净。操作应轻巧，避免将肿瘤挤入正常髓腔内。

实施冷冻时，应从不同方向将液氮喷溅于靶组织，直到整个瘤床充满了霜冻，要求病变内温度至少降至-50℃。持续冷冻3分钟后，让其自然复温至20℃。一般应作2～3个轮回冷冻-复温（图 8.2-1）。局部监测冷冻过程和冷冻范围十分重要，可在肿瘤边缘和中心部置入温差电偶探针（图8.2-2）。常用的温差电偶由铜或铜镍合金制成，顶端有长50mm直径0.8mm的注射样针，插入靶组织内可在0.3秒内显示温度。可实时测温，并可储存测定结果供分析[1]。

        A                                                                B
       
        C                                                               D
         图8.2-1 骨肿瘤冷冻治疗过程
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
         A．作骨肿瘤定位，划定冷冻范围；B．切开骨皮质，作一卵圆形窗；C．将病变切除或刮除，向手术创面喷洒液氮；D．对骨缺损区用自体或同种异体移植物填充

        图8.2-2 温差电偶测定冷冻区温度
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)

温差电偶探针1放置于病变内，监测冷冻时温度是否降到足以破坏肿瘤细胞的水平；探针 2置于骨皮质外，监测冷冻范围；探针3 置于病变与血管束之间；探针4紧靠血管束

闭合式冷冻
使用冷冻探针进行冷冻。常用致冷原有液氮和氩氦两种。可在手术暴露病变后，将冷冻探针在直视下插入肿瘤内。根据肿瘤大小，选用不同口径的探针。如果肿瘤大小仅2～3cm，插入一根3-mm探针即可，如超过5mm，则可使用5-mm探针。如果肿瘤形状不规则，则可在不同部位插入多根探针。在此情况下，以选用多根2-mm探针为好，使冷冻范围更适形于肿瘤。要求冰球大小超过肿瘤边缘0.5～1.0cm。
对不能手术的骨肿瘤，也可以在CT、MRI或超声引导下，经皮穿刺冷冻。其方法是先作皮肤穿刺，作骨钻孔，经此孔插入冷冻探针，然后进行2个轮回冷冻-复温。此法适用于转移性骨癌或手术后复发的骨肿瘤患者。

临床报道

文献中各种骨肿瘤冷冻和其他治疗的结果如表8.2-1，以骨巨细胞瘤的冷冻治疗效果最好，对其他如软骨细胞瘤也有良好效果[17]。

8.2-1 骨肿瘤冷冻和其他治疗的结果

NED：无疾病证据 CDF：无持续性疾病

单纯性骨囊肿

这是一种不明原因的骨肿瘤，好发于长骨的干骺端，尤其在肱骨和股骨。虽然组织学上该囊肿为良性，但常可破坏骨质，引起病理性骨折。常用治疗方法有注射药物和手术刮除，但复发率甚高，达12%～48％。冷冻治疗是一种手术替代方法，其疗效相似于手术刮除（图8.2-3），且侵袭性小，复发率低 [18]。在一份回顾性调查中，42例儿童单个骨囊肿患者接受刮除术、冷冻治疗和骨片移植，仅5例（12%）在平均24.5月的随访期内局部复发。另一份研究中13例病人冷冻治疗后有2例局部复发[19]。

        A          B          C        D        E          F      
        图8.2-3 骨单纯性骨囊肿冷冻治疗前后X线表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
         A/B．术前X线显示病理性骨折；C/D．給予刮除、冷冻和骨移植，图示术后2个月X 线片；E/F．13个月后，移植骨固定，骨修复．

动脉瘤性骨囊肿

这是一种罕见的肿瘤样骨病变，原因不明。常用治疗方法是手术刮除加骨片移植，但有一定复发率。边缘性或广泛性切除后复发率低，但会导致骨缺损，需要骨重建。

一组文献复习了本病治疗包括冷冻疗法的结果。刮除加或不加骨片移植治疗的复发率高达30.8%，而刮除辅助冷冻治疗后复发率仅为12.8％[8]。有2组报告使用冷冻疗法作为辅助治疗，术后复发率仅4%[20，21]。现有资料提示动脉瘤性骨囊肿冷冻治疗的效果相当于边缘性切除术，但与后者不同，无需作骨重建手术（图8.2-4）。

        A             B             C              D           E                F               G              H    
        图8.2-4近干骺端动脉瘤性骨囊肿
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
        A/B．治疗前X 线前后位/侧位表现；C/D．切除、冷冻和骨片移植后3 个月；E/F．1 年后；G/H．4年后，骨完全修复

巨细胞瘤

本病为良性肿瘤，但其临床经过呈进行性，会造成骨和关节破坏，并可侵犯软组织。有3％的巨细胞瘤本身即为恶性或会转化为恶性，并在放疗或几次局部复发后发生转移。肿瘤好发于股骨、胫骨、肱骨近端。
对可牺牲的骨（如腓骨、肋骨）巨细胞瘤，可切除骨。刮除术是本病常用治疗方法，但复发率甚高。一组648例接受刮除术治疗后，复发率高达40.8%。
刮除术加冷冻治疗被认为是治疗巨细胞瘤的最佳选择。复习15篇文献共854例巨细胞瘤接受各种治疗，并接受24～116个月随访。其中180例接受冷冻加切除治疗，复发率10%，虽然高于手术广泛切除，但创伤远低于后者[8] （表8.2-2）。Malawer等[22]报告102例巨细胞瘤的治疗结果。先将肿瘤进行彻底刮除，然后在瘤床内直接灌注液氮。平均随访期6.5年（4～15年）。共有8例（7.9%）复发，该8例中6例再作冷冻治疗而治愈，另2例接受了切除手术。因此，102例中100例被冷冻疗法治愈。治疗后肢体功能保持甚好或良好者有94例（92.2%），保持较好者7例（6.9%），差者仅1例（0.9％）。
巨细胞瘤累及关节者，常有关节内病理性骨折，一般需作边缘性切除和关节重建。有主张在选择性病例，可作刮除、冷冻、骨片移植和骨水泥固定，如此可达保存关节的目的（图8.2-5、-6）。

表8.2-2 骨巨细胞瘤治疗方法和复发率（据15 篇文献）[8]

        A                     B                 C                  D                   E    
图8.2-5 左耾骨近段巨细胞瘤治疗前后X线表现
(引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～51)
A．左耾骨近段巨细胞瘤，仅簿层骨支撑关节软骨；B．切除、冷冻和同种骨移植后；C．治疗后3个月；D/E．1年后，肿瘤消失，无关节疏松，功能良好

        A                     B                 C                  D                   E                F
        图8.2-6 股骨下端巨细胞瘤治疗前后X线表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
        A/B．左股骨下端巨细胞瘤，伴关节内骨折；C/D．冷冻、骨缩短、同种骨移植和固定术后；E/F．术后37个月后，除某些变性性改变外，无肿瘤复发

嗜酸性骨肉芽肿

本病是所谓Langerhans细胞肉芽肿病的一部分，常呈单灶或多灶性分布。病因不明，治疗是经验性的，常采用化疗、手术和放疗。目前认为病变内注射类固醇有良好效果，可作为首选治疗，但有些病例对类固醇无反应，特别是骨内容缺损或软组织受累的病例。对这些病例，刮除加冷冻疗法有较好疗效（图8.2-7）。Schreudet等[23]报告6例经刮除、冷冻和骨片移植治疗后，病变清除，随访期无一例复发。

        A                     B                 C                  D   
        图8.2-7 颈椎C4 椎体嗜酸性肉芽肿治疗前后X线表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
        A．颈椎C4 侧位X线像，组织学显示为嗜酸性肉芽肿；B．MRI T1 加权像；C．肉芽肿切除、冷冻和自体骨移植后4个月；D．术后10个月随访，未见复发

内生软骨瘤和I级软骨肉瘤

目前关于内生软骨瘤的性质尚有争议。在同一病例，可同时存在内生软骨瘤、软骨样肿瘤和软骨肉瘤。业已确定良性的内生软骨瘤可以恶变，转化为软骨肉瘤，特别是多发性内生软骨瘤（Ollier病、Maffuci综合征）。

内生软骨瘤和低度恶性软骨瘤常发生于四肢，手术切除后复发率甚低，这为冷冻治疗提供了条件和依据。目前认为，在选择性病例，冷冻疗法可取得与限制性手术相媲美的效果。一组病例包括21例内生软骨瘤和15例软骨样肿瘤或I级软骨肉瘤，接受冷冻治疗后，在2年以上随访期内，仅于1例肿瘤复发（图8.2-8、-9、-10）[24]。

        A          B          C           D          E           F          G          H  
         图8.2-8 指骨内生软骨瘤治疗前后影像学表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
        A/B．治疗前指骨内生软骨瘤的X 线表现；C/D．MRI T1 加权像；E．内生软骨瘤切除、冷冻和骨片移植后；F/G．术后7个月随访；H/I．术后12个月随访，病变消失，指骨功能良好

        A                     B                 C                  D               E      
        图8.2-9 股骨I 级软骨肉瘤治疗前后影像改变
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
         A．股骨软骨肉瘤治疗前X 线表现；B．MRI T1 加权像；C．Gadolinium 照影后MRI T1 像；D/E．切除、冷冻和同种骨移植后X现表现

        A                               B                           C                            D 
        图8.2-10 低度软骨肉瘤治疗前后X现表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
        A．股骨软骨肉瘤治疗前；B．冷冻、骨移植后；C．治疗后4个月，因损伤发生骨折，骨片仍完整；D．治疗后10个月随访，无肿瘤复发，对骨折作修复

纤维化性不典型增生（fibrous dysplasia）

这是一种良性肿瘤样病变，发生于发育不全性纤维结缔组织和骨小梁成熟不良性骨，可破坏骨结构而引起复发性骨折和骨骼畸形。多数在5～20岁发生骨痛或病理性骨折，常伴有皮肤色素沉着和内分泌功能不全[25]。
对局限性纤维化性不典型增生，可作手术刮除。有资料表明，刮除加上冷冻治疗和骨片移植，可取得满意效果，且能保持良好肢体功能（图8.2-11）[8]。

        A                B             C              D             E              F             G             H  
        图8.2-11 左耾骨远端纤维化不典型增生治疗前后影像学表现
        (引自Schreuder HW. Cryosurgery for bone tumors. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:231～251)
         A/B．左耾骨远端X线表现，组织学显示纤维化不典型增生；C/D．MRI T1 Gadolinium 照影前后像，显示照影后病变密度增强；E/F．切除、冷冻和骨片移植后；G/H．治疗后17个月随访，未见肿瘤复发

高级别骨肉瘤

手术切除加化疗，是骨肉瘤首选治疗。冷冻治疗可用于：①手术切除肿瘤后，在瘤床内，尤其是边缘部予以冷冻，以消除可能存在的残余瘤组织；②对不能切除的肿瘤，可在手术中直视下直接进行冷消融；③对因全身性情况差不能手术或不愿接受手术者，可经皮穿刺进行冷冻治疗。
自2001年3月～2005年12月，有23例骨肉瘤患者在广州复大肿瘤医院接受冷冻治疗。其中，3例是以冷冻作为初次治疗，其余均为复发性骨肉瘤，应用冷冻作为拯救性治疗。原有骨痛者21例，治疗后20例疼痛立即缓解，1例明显改善。有3例肿瘤压迫静肪回流，引起肢体高度水肿，治疗后一周水肿全部改善。14例获得随访18～48个月。有1例已生存4年，3例已生存3年。1和3年生存率分别为65%和42％。

不良反应

伤口感染
骨髓内刮除和冷冻治疗后，会留下残腔，坏死组织存在腔内，延迟愈合，可诱发表浅或深部感染，移植的骨片或骨支称金属物置入也会促进感染发生。接受冷冻治疗的骨肿瘤患者中约4%会发生浅在或深部感染。术前术后应用适当的抗生素可预防感染发生。一旦有感染形成，应充分暴露伤口，及时予以引流[26，27]。

静脉气体栓塞

液氮的沸点是-196℃。冷冻治疗时，喷溅或倾灌的液氮迅速气化，形成氮气泡。如果氮气泡进入血管，可引起严重血栓塞并发症。文献中有一例骨肿瘤作冷冻治疗后并发静脉栓塞而死亡。该例骨皮质开口处被封闭，以致氮气不能从骨内排出。因此，在进行骨肿瘤冷冻治疗，绝不可封闭骨腔的进出口[28]。

骨折

手术后骨折是冷冻治疗后最常见而严重并发症，发生率10%。骨折可发生于任何长骨，特别是负重关节附近，一般在骨肿瘤冷冻治疗后4～8周发生，也可迟至8个月后发生[9,20]。Fisher等[29]曾作一动物实验。给大鼠下腭骨进行冷冻处理，8周后骨强度减少30%，在放射线片上观察到骨质溶解，4个月后骨强度增强，此时放射线上出现骨硬化表现。这一实验结果与临床观察到的冷冻治疗后骨吸收、修复和重建过程相一致。
预防性内固定可防止骨折发生，这特别对股骨冷冻尤为重要。但髓内固定有促进肿瘤细胞进入髓腔导致肿瘤扩散的危险。

骨骺损伤

良性骨肿瘤，尤其是单纯性骨囊肿和动脉瘤性骨囊肿，常发生于骨未成熟的年龄，且常发生长骨近干骺端附近。肿瘤本身或冷冻如损伤骨骺，则可发生骨生长障碍。
Malawer和Dunham[9]复习接受冷冻治疗的25例进行性骨良性肿瘤患者，发现2例并发骨骺损伤。冷冻过程中用若干层明胶海绵将冷冻区与干骺端隔开，可减少骨骺损伤发生率，但会增加骨肿瘤局部复发率。

变性性骨关节炎

某些骨肿瘤，如巨细胞瘤、软骨细胞瘤，最常发生于大关节旁，因此冷冻可损伤关节。Schreuder等[19]在120例接受冷冻治疗的骨肿瘤患者，发现3例并发继发性骨关节炎，该3例的肿瘤均为巨细胞瘤。Malawer等[26]报告48例膝关节周围巨细胞瘤，冷冻治疗后于2例并发关节变性性改变。

神经损伤

Marcove[20，27，30]报告在128例各种肿瘤接受冷冻治疗后，9例并发神经麻痹，但大部分为暂时性。Schreuder等[19]于165例接受冷冻治疗患者中，发现7例并发神经麻痹，其中1例腓神经永久性麻痹和3例髂神经损伤，稍后不全性恢复，2例桡神经和1例腓神经麻痹均恢复。一般说来，冷冻引起的神经损伤多数可在6～42周内恢复。

讨论

现代冷冻技术已成功地应用于治疗各种骨肿瘤。在这方面，冷冻疗法可以与骨肿瘤的其他各种治疗进展相媲美。在良性和低度恶性（ⅠA期）骨肿瘤中，冷冻疗法常用于手术切除的辅助治疗，以扩大切除范围，增加取得根治性效果的机会。与其他局部治疗相比，冷冻治疗的主要优点在于能尽可能的保持骨的支称功能；对高度恶性的骨肉瘤，冷冻可作为综合治疗中的一种手段而应用；对于骨转移，冷冻治疗作为姑息疗法，有助于局部控制肿瘤，改善症状。冷冻结合其他局部治疗如酚、硫柳汞、聚甲基异丁烯酸水泥等，常能产生协同作用。

结论

在骨肿瘤治疗中，冷冻疗法具有重要地位。其优点是能保存肢体和关节功能，比较其他保关节性治疗方法，冷冻治疗后复发率较低，不会出现全身性毒副反应。正由于以上优点，冷冻疗法已成为某些骨肿瘤，尤其是巨细胞瘤的优选或首选治疗手段。对于恶性骨肿瘤，如骨肉瘤或转移性骨癌，冷冻治疗可有效地改善症状，提高生活质量，发挥良好的姑息作用。