7.2 黑色素瘤
Melanoma

• 黑色素瘤的冷冻治疗包括冷冻固化（cryosolification)，即先将肿瘤快速冷冻，再活检或切除，和冷消融，即将瘤组织原位冷冻，不切除癌块
• 临床上某些转移性黑色素瘤患者，对传统治疗无反应，但在冷冻治疗后，转移性黑色斑点和弥漫性色素沉着完全消除；肿大的转移淋巴结在原发瘤被冷消融后也消失
• Tanaka应用冷冻治疗10例黑色素瘤。对3例肿瘤先予冷冻固化，然后立即切除；7例仅作原位冷消融。治疗后4例（I和IV期）长期生存，无复发和转移出现，其中2例生存长达20年以上
• 按以下原则选择黑色素瘤治疗：
• 对于可疑病变在活检和常规切除前进行冷固化，以预防瘤细胞扩散
• 冷冻治疗可作为I或II期黑色素瘤的首选疗法
• 冷冻疗法特别适用于治疗头颈部和解剖上特殊部位的粘膜黑色素瘤
• 对III或IV期黑色素病患者，冷冻疗法可作为首选姑息手段
• Cryosurgery for melanoma includes the following two kinds:cryosolidification for biopsy and resection；and cryoablation to treat even an advanced melanoma with or without following resection
• Multiple documented examples showed that melanoma patients treated by cryosurgery had longer disease-free periods between treatment and recurrence. It was also demonstrated that in some patients with a good immunological state, after freezing one or more metastases there was regression of other non-treated metastases
• Tanaka showed the therapeutic efficacy of 10 patients with melanoma who received cryosurgery.
• Location of the lesions included 5 skin, 2 fingers, 1 palate, and 2 nasopharynx. Three were resected immediately after cryosolidification of the lesions. Cryodestruction of the lesion was performed on 7 patients. Of these, 4 (stages I and III) are alive with no evidence of recurrence or developing metastases, the two longest for more than 20 years
• The treatment cryosurgery of malignant melanoma is as follows:
  1. Cryosolidification of the suspicious lesion is mandatory not only when performing biopsies, but also when doing conventional wide excision as the first treatment
  2. Cryosurgery should be the first choice in treating stages I and II
  3. Cryosurgery is particularly indicated for the head and neck and for mucosal lesions in anatomically critical sites
  4. For stages III and IV, cryosurgery may be a choice for palliation. A beneficial effect owing to cryoimmunologic reaction may be expected

黑色素瘤是一种起源于黑素细胞的恶性肿瘤，以皮肤和粘膜黑色素瘤最常见，也可发生于眼、脑膜、消化道、淋巴结等部位。

治疗概述

黑色素瘤的传统治疗是手术、化疗和放疗。手术是最常用的方法，取决于肿瘤侵犯的深度和范围，将所有肿瘤及其周围部分正常组织全部切除。对可疑淋巴结，应作活检，必要时一并切除。化疗、放疗和生物治疗适用于病变较广泛、难以切除或有其他部位转移的病例。

手术切除后生物治疗可预防复发。α干扰素和白介素-2是常用的细胞因子。树突状细胞疫苗被认为是甚有前途的免疫治疗手段。

化疗和生物学治疗联合应用可获得53%的反应率。以α干扰素-2b联合dacarbazine治疗转移性黑色素瘤，反应率为20%，而单用dacarbazine的反应率仅9.6%。

放疗常用于控制播散到脑、骨和其他部位的黑色素瘤，可缩小肿瘤，改善症状。

近年来发现，冷冻对黑色素瘤有良好治疗作用，其理论根据有：（1）黑色素瘤极易转移，活检或手术切除时如不慎，可导致迅速转移。如果先予冷冻，即冷固定，再活检或切除，则可预防活检时发生转移；（2）黑色素瘤的发展与免疫机制失常有密切关系。有些病人治疗后， 原发肿瘤消失，但复发和转移仍不断发生。强化免疫机制已被认为是控制进展型黑色素瘤的重要途径。黑色素瘤组织被冷消融后，其抗原可释放，从而可激活人体免疫机制，增强机体抗肿瘤能力。

适应证

几乎所有黑色素瘤均适于冷冻治疗，包括①对可手术切除的肿瘤，预先冷冻可防止手术操作时转移；②对不能手术切除的肿瘤，冷冻是最有效的清除瘤组织或减少瘤负荷的手段；③常规治疗后复发的肿瘤。

冷冻方法

黑色素瘤的冷冻方法有以下二种[1]：

1. 冷冻固化（cryosolification)：先将肿瘤快速冷冻，再活检或切除。一般采用接触法或插入法实施冷冻。冷冻范围超过肿瘤边界至少10mm。然后将处于冰冻状态的肿瘤切除，并作活检，如此可预防瘤细胞播散，也避免过量切除正常组织，这对于处理肢体部位的肿瘤尤为重要，因为可保存肢体，维护病人术后生活质量
2. 冷消融（cryoablation）：将瘤组织原位冷冻，不切除癌块。此法适用于处理肿瘤部位特殊，不能切除者

临床报道

Barton[2]报告11例头颈部粘膜黑色素瘤患者中，接受冷冻治疗的3例患者均生存5年以上。K rj 等[3] 应用冷冻疗法治疗一例上腭部大黑色素瘤患者，也取得良好效果，该例虽然3年后死亡肺转移，但至死未见原发部位复发。

Tanaka[1] 报告10例黑色素瘤接受冷冻治疗的结果。病变部位在皮肤有5例，手指2例，鼻咽部2例，上腭1例。对3例肿瘤先予冷冻固化，然后立即切除；7例仅作原位冷消融。结果显示，4例（I和IV期）长期生存，无复发和转移出现，其中2例生存长达20年以上。该4例详情如下：

例1 42岁，女性。左前臂有直径11mm黑色素瘤，易出血。先予冷固定，然后活检。组织学显示I期黑色素瘤。pT2pN0pM0，再给予局部切除。腋窝淋巴结检查未见转移。该病人生存20年以上，未见复发(图6.2-1)。

         A                                    B
         图7.2-1左前臂黑色素瘤
         （引自Tanaka S. Cryosurgery for malignant melanoma. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:289-93）
          A．治疗前，黑色素瘤直径11mm；B．正在冷冻治疗中

例2 76岁，女性，上腭部黑色素瘤III期，pT4pN2bpM0，症状主要为吞咽困难。依靠手触诊，将主要肿瘤给予冷冻。当主要肿瘤坏死脱落后，上腭和口咽部残存的黑色斑块也在一年后自发性消失(图7.2-2)。第1次治疗后13个月，左颈部出现一肿瘤，生长迅速，将其摘除，组织学检查证明是恶性黑色素瘤转移，给予双侧颈部清扫术。摘除20个淋巴结，大多数呈黑色，但未见转移。此后2年内病人无病变复发。但再后，病人突然右颈部出现转移瘤，继之双肺转移，给予免疫治疗，未能控制疾病发展。最后病人在初次治疗后3年7个月死亡。

         A                                  B                                C              

        D                                  E   
         图 7.2-2 上腭部黑色素瘤III期冷冻治疗前后外观
         （引自Tanaka S. Cryosurgery for malignant melanoma. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:289～293）
         A．右半部为黑色素性黑色素瘤，左半部为非黑色素性黑色素瘤；B．左半部肿瘤冷冻后；C．正在冷冻右侧肿瘤；D．治疗后3周，主要瘤块脱落；E．1年后，上颚、悬雍垂和口咽部的黑色素全部消失

例3 71岁，男性，左足底III期黑色素瘤，pT4bpN0pM0。1992年1月，病人发现左足底有黑素沉着，接受免疫化疗。医生劝其接受截肢，遭拒绝。主要肿瘤大小为20×10mm,浸润范围45×30mm，伴多发性卫星病变。于1992年6月给予冷冻治疗。在第1循环冷冻后第2次循环冷冻前，给予活检，然后将冰冻状态的肿瘤切除（图7.2-3）。病人无病生存8年，左下肢也得以保留。

         A                                  B                           C                           D      
         图7.2-3 左足底III期黑色素瘤冷冻治疗后
         （引自Tanaka S. Cryosurgery for malignant melanoma. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:289～93）
         A．红色标志以前曾作的冷冻范围；B．冷冻后（接触-喷洒法）；C．冷冻完成后，冷冻范围超过肿瘤边缘2cm；D．坏死组织切除，游离皮片修补

例4 72岁，男性，鼻咽部黑色素瘤IV期，PT4apN1Mx。经口和经鼻双途径给予冷冻治疗（图7.2-4）。治疗后2周肿瘤已完全清除，一周后给予双侧颈部淋巴清扫。病人术后恢复顺利，但3个月后死于急性肾功能不全。尸检遭拒绝，肾衰竭的原因不明。

         A                                  B                           C                           D    
         图7.2-4鼻咽部右侧III期黑色素瘤冷冻前后
         （引自Tanaka S. Cryosurgery for malignant melanoma. in: Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:289～93）
          A．后鼻镜观察到上咽部黑色素瘤；B．经口用接触法冷冻上咽部肿瘤；C．先用8-mm探针圆柱形适配器冷冻（-100°C，5 分钟），再用L-形适配器冷冻（-140°C，5 分钟）；D．冷冻后肿瘤立即被冻成白色

自2002年4月～2005年10月，有8例III和IV期黑色素瘤患者在广州复大肿瘤医院接受冷冻治疗。获得随访的6例中，5例生存1～1.5年，1例迄今已生存2年6个月，例举如下：

例5 男性，56岁。右眼黑色素瘤伴肝转移。曾接受化疗和放疗，病变未得到控制。2004年1月入广州复大肿瘤医院治疗。右眼结膜有黑斑。CT显示肝内多发性转移瘤，最大直径6cm，小者1cm。血小板34 X 109/L，皮肤有斑片状出血，血清转氨酶（ALT）540U，凝血酶原时间18秒。给予输血浆、血小板和凝血因子复合物，在超声下对肝内病变逐个进行冷冻治疗。术后血小板升至80 X 109/L，凝血酶原时间降至13秒，出血倾向消除。1年后随访，肝内瘤灶大部分消失（图7.2-5）。2005年12月肝内又出现2个新瘤灶，再给予冷冻治疗。2006年3月复查，原先肝内病变小或无发展。目前病人一般情况良好，已恢复正常工作。

         A                                  B                           C                           D   
         图7.2-5 转移性肝黑色素瘤　
         A．治疗前，皮肤斑片状出血；超声冷冻下冷冻治疗；冷冻前CT 显示肝内多个占位性病变；B．冷冻后1年，肝内占位性病变基本消失

例6 女， 75岁。右牙龈上方和下嘴唇多处黑色素着色，活检显示黑色素瘤。给予冷冻消融治疗，2个月后肿瘤消失（图7.2-6）。已存活2年。

         A                            B                           C                           D  

        E                             F      
        图7.2-6 黑色素瘤冷冻治疗前后
        （本病例资料承蒙姜良进医师提供）
        A．治疗前右牙龈上方黑色素瘤；B．治疗前下唇黑色素瘤；C．右牙龈上方黑色素瘤在冷冻治疗中；D．下唇黑色素瘤在冷冻治疗中；E．冷冻治疗后72天复查牙龈部病变消失；F．冷冻治疗后72天复查下唇部病变消失

讨论

从现有资料看，冷冻疗法对黑色素瘤可能具有特殊作用。黑色素瘤是一极具扩散性的恶性肿瘤，虽然化疗和放疗是本病的传统治疗方法，但疗效极为有限，尤其对改善病人的生存率影响甚微。何以冷冻治疗能提高黑色素瘤病人生存率，甚至对进展型（T3～4）伴有淋巴结转移者也有较显著效果？除了清除原发瘤外，可能尚有其他因素，而这些因素中，冷免疫反应（cryoimmunologic reaction）可能起重要作用[4]。

Breitbart 比较了接受冷冻治疗和接受常规手术治疗各8例Ⅱ期黑色素瘤患者的免疫学指标，测定了治疗前和治疗后第2、6 和20周时外周血淋巴细胞，包括辅助性T细胞（Th）、HLA-DR阳性细胞和辅助性T细胞与抑制性T细胞（Ts）比率，差异甚为显著。上述指标在冷冻治疗后增加24.1%～54.9%,而接受常规治疗的患者上述指标均低于平均值，比治疗前低25％；Th/Ts比率在冷冻组上升23％，而在常规治疗组降低25.5%[5]。

已知黑色素瘤具有高度免疫原性（immunogenicity）。临床上某些转移性黑色素瘤患者，对传统治疗无反应，但出乎意料，在冷冻治疗后，他们的转移性黑色斑点和弥漫性色素沉着却完全消除；某此病例有肿大的转移淋巴结，但原发瘤被冷消融后，这些淋巴结内瘤细胞也消失。这些现象只能用冷冻引起的免疫反应来解释。有证据表明，此种冷免疫状态（cryoimmune state）可以维持2～3年[5]。

因此，冷冻疗法加冷免疫强化疗法（cryoimmunointensifieation）和/或间歇性免疫化学疗法，被认为是治疗黑色素瘤，尤其是治疗III或IV期患者的新模式，可以作为本病的初治首选方案，也可作为常规治疗失败后的拯救性措施。

结论

关于冷冻疗法治疗黑色素瘤，可作出如下结论：

• 对于可疑病变进行活检和常规切除前，予以冷固化，能预防瘤细胞扩散
• 冷冻治疗可作为I或II期病例的首选疗法
• 冷冻疗法特别适用于治疗头颈部和解剖上特殊部位的粘膜黑色素瘤
• 对III或IV期黑色素病患者，冷冻疗法可作为首选姑息手段，可以期待冷免疫反应会发挥有益作用。