- 由于对冷冻生物学认识的提高和用来冷冻的制冷原液氮价廉、易得，操作简便，易于观察到治疗效果，皮肤肿瘤冷冻治疗受到很大关注
- 在理论上，所有的皮肤的恶性肿瘤均适用于冷冻治疗。但临床实践证明，某些肿瘤对冷冻更为敏感，这些肿瘤有基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌（SCC）、Bowen病（皮肤和临近上皮表面的原位癌）、恶性小痣（lentigo maligna Hutchinson freckle）和某些恶性黑素瘤
- 有5组皮肤癌冷冻治疗的报道，总例数分别为4228、3593、279、4406和522例，治愈率分别为97.3%、98.2%、97％、98.6%和99％
- 液氮是最常用来治疗皮肤癌前期或恶性病变的冷冻剂，施加液氮的方法有棉签法、带有绝缘把手的铜盘法、喷溅法和冷冻探头法。对于大的皮肤病变，如基底细胞癌和某些鳞状细胞癌，可进行分区冷冻
- 对于范围较大或较深的皮肤肿瘤，可联合应用其他疗法，如手术切除、电灼、电切、射频和光动力疗法（PDT）
- Cutaneous cryosurgery has been paid a great attention during the last 30 years, in part because of improved cryobiological background knowledge, but also because with the ready availability of liquid nitrogen, it has become cheap, quick, easy to perform and can usually be carried out without surgical theatre facilities, and even in the patient’s home under certain circumstances
- Liquid nitrogen as a refrigerant is essential for the treatment of pre-malignant and malignant skin lesions because of its ability to give “consistent cell killing”. The simplest technique is the dipstick method，which employs either a cotton-wool swab or copper disc with insulated handles.This technique is only suitable for small benign superficial conditions. For routine outpatient cryosurgery, most dermatologists prefer a small hand-held spray unit or a compact tabletop unit, capable of either spray or cryoprobe application. For the treatment of large lesions, especially the superficial type, such as basal cell carcinoma (BCC) and some squamous cell carcinomas (SCC), segmental cryosurgery is usually used
- Theoretically, all skin malignancies could be treated by appropriate cryosurgical techniques; but, in clinical practice certain tumor types have been found to be amenable to “cold killing” with high cure rates and relatively low morbidity indices. The malignancies are basal cell carcinoma (BCC), squamous cell carcinoma (SCC)(16), carcinoma in situ (Bowen’s disease) of skin and adjacent epithelial surface , lentigo maligna (Hutchinson’s freckle) and some cases of lentigo maligma melanoma
- There were five groups of patients with skin cancer, in which 4228,3593,279,4406 and 522 cases, respectively, received cryosurgery, and achieved cure rates of 97.3%、98.2%、97％、98.6% and 99％,respectively
- Combination of cryosurgery with other modalities such as debulking with excision, electrodessication, curetting, and radiofrequency and photodynamic therapy before or after cryosurgery may give rise better results for larger and deeper lesions
近30年来皮肤肿瘤冷冻治疗受到很大关注，这一方面是由于对冷冻生物学认识的提高，另一方面是由于常用来冷冻的制冷原液氮价廉、易得、操作简便，还由于皮肤冷损伤后易于愈合，临床上可直接观察到治疗效果，因此为医生和患者所乐用。
适应证
适于冷冻治疗的皮肤疾病甚多，包括良性和肿瘤性疾病。最适宜和不适宜冷冻治疗的肿瘤列于表7.1-1,-2,-3[1]。
表7.1-1 冷冻疗法治疗的某些皮肤病和状态
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寻常湿疹 分枝杆菌肉芽肿
软型瘤（颈和眼睑有蒂新生物） 汗腺腺瘤
皮脂腺瘤 化脓性汗腺炎
血管瘤 组织细胞瘤
血管角质瘤 多汗症
血管纤维瘤 向肉长指甲
血管淋巴样增生伴嗜酸粒细胞增多症
基底细胞癌 疤痕瘤
Bowen病（皮肤和粘膜表面） 角化棘皮瘤
痈 光化性角化病
黄褐斑 砷角化病
耳轮结节性软骨皮炎 脂溢性角化病
亮细胞棘皮瘤 平滑肌瘤
冷冻麻醉 利什曼病
皮肤圆柱瘤、腺样囊腺癌
皮角（cutaneous horn） 恶性雀斑样痣
指（趾）粘液样囊肿 恶性黑色素瘤
汗腺汗孔硬结 单纯痣
匍行性穿孔性弹力纤维病 单纯苔藓
嗜酸性肉芽肿 红斑狼疮
寻常狼疮 皮脂腺囊肿
肥大细胞瘤 汗腺腺瘤
传染性软疣 毛发上皮瘤
mucococle
神经纤维瘤 黄色瘤
痣样基底细胞癌（Gorlin 综合征） 表皮皮脂痣
汗孔角化病 痒疹结节性肉芽肿
肛门搔痒 假性化脓性肉芽肿
化脓性肉芽肿 肥大性酒渣鼻
肉样瘤 皮脂腺增生
鳞状细胞瘤
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表7.1-2最适合作冷冻治疗的皮肤肿瘤[1]
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肿瘤类型
- 浅表基底细胞癌
- 结节状或溃疡型基底细胞癌
- 基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）
- 起源于光化性角化瘤的小的高分化性鳞状细胞癌
肿瘤选择
- 肿瘤大小在2cm以下，但多中心浅表性基底细胞癌例外，此种肿瘤范围常较广
- 肿瘤边缘清晰
- 覆盖于软骨和骨的肿瘤（避免软骨环死、泪管阻塞和毁损性手术切除）
- 感染性肿瘤
- 曾接受放疗的复发性肿瘤
病例选择
- 所有年龄的病例
- 特别适用于全身情况差，不能耐受手术和麻醉者
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表 7.1-3 不适合冷冻治疗的皮肤肿瘤[1]
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- 直径大于2cm的肿瘤
- 复发性肿瘤（放疗后复发例外）
- 高复发性肿瘤，如位于鼻唇沟和耳周区
- 足和小腿部肿瘤，这些部位肿瘤治疗后愈合时间延长
- 组织学上呈硬斑性或硬化性异型性或混合性改变者
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冷冻方法
液氮是最常用来治疗皮肤癌前期或恶性病变的冷冻剂（图7.1-1）。施加液氮的方法按病变大小和性质而定，常用方法有[1]：
- 棉签法和带有绝缘把手的铜盘法：适用于小的浅表性良性皮肤病变。治疗时，将棉签和铜盘浸入含有液氮的金属罐内，再将液氮直接涂布于皮肤病变上（图7.1-2）[1]。冷冻时间取决病变大小和性质，必要时需反复取液氮涂布。上述方法受许多因素影响，如环境温度、棉签或铜盘对病灶的压力、液氮储藏罐与治疗场所的距离等，因此很难标准化
- 喷溅法（spray）：采用一种特殊的喷雾器，将液氮直接喷溅于病变处，喷溅头与皮肤表面距离以１cm为宜，每次喷溅２cm大小的范围，逐步将全部病变均予冷冻
- 冷冻探头法：采用圆锥形探头或针形探针，连接特殊的氩氦冷冻系统或液氮治疗系统。高压高速氩气或液氮通过探头或探针顶端，使局部温度急剧降低。治疗时将探头压于病变上，或将探针穿刺入病变内。常用２个冷冻复温轮回
对于大的皮肤病变，如基底细胞癌和某些鳞状细胞癌，可进行分区冷冻。冷冻范围应超过病变０.5～1.0cm。
对于浅表病变的冷冻，无需温度监测，对于大的深在病变的冷冻，则应监测靶组织内温度，可应用热电偶法测定。
临床报道
在理论上，所有的皮肤的恶性肿瘤均适用于冷冻治疗。但临床实践证明，某些肿瘤对冷冻更为敏感，这些肿瘤有基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌（SCC）、Bowen病（皮肤和临近上皮表面的原位癌）、恶性小痣（lentigo maligna Hutchinson freckle）和某些恶性黑素瘤。Zacarian等[2] 1983年报告4228例皮肤癌冷冻治疗的结果，治愈率97.3%，1991年又报告冷冻治疗5400例，获得类似结果[3]。Graham[4] 1990年报告3593例皮肤肿瘤，冷冻治疗后治愈率98.2%。Holt[5]报告279例皮肤肿瘤冷冻治疗后5年生存率97％。2004年Kuflik[6] 复习2932 例患者共4406 个新发生和复发性BCC和SCC 冷冻治疗结果。多数应用开放性喷洒液氮技术，作2个轮回冷冻-复温。30年治愈率达98.6%，各个部位的皮肤肿瘤治疗效果相似。近年报道522例皮肤肿瘤接受冷冻治疗后，5年治愈率为99%，仅5例复发。
Nordin[7]报告60例耳部非黑素瘤性皮肤癌，包括47例基底细胞癌、９例鳞状细胞癌、３例Bowen病、１例基底鳞状细胞癌，病变直径平均18 mm（5～70mm），先给予刮除术治疗，再给予双轮回冷冻。病人全部能满意接受此项治疗模式。治疗后保持良好的美容效果。对其中42例47个肿瘤随访5年，其中仅一例病变复发。１３例在随访期２～４年内死亡，但均死于其他疾病，并未见肿瘤复发。
基底细胞癌（BCC）
BCC是最常见的人类恶性肿瘤，虽然致死率较低，但致残率高。冷冻治疗对其有良好效果，尤其对常规疗法难以治疗的病例（图7.1-3、-4、-5）。
Jaramillo-Ayerbe[8]报告136例患者，有171个难以治疗的BCC（主要因肿瘤部位、大小、性质或病人状态）。先予刮除后用液氮冷冻。在平均随访期5.2年（６个月～9.1年）内，治愈率91.8%。病人对治疗顺应性好，费用低，能保持病变部功能和容貌。并发症少，且轻微。
Bernardeau等[9]报告一组大系列病例接受冷冻治疗的结果。358例患者共有395个BCC。病变主要位于面颈部，平均大小17mm。对111个肿瘤随访5年以上。结果显示5年实际治疗失败率仅为9%。５年治愈率不受年龄、病变大小、部位和临床类型明显影响。并发症罕见，病人自我感觉良好。作者认为冷冻应作为BCC的首选疗法，尤其对年老患者。
Giuffride等[10]从组织学角度评价了BCC冷冻治疗的效果。12例躯干和上肢的结节溃疡性BCC，病变均小于１cm，接受液氮冷冻探针单循环冷冻治疗。1～2个月后，切除病变作全层组织切片检查，全部未见肿瘤存在。
Kokoszka等[11]系统复发了文献中冷冻治疗BCC的疗效，重点复习治疗后复发率和美容效果。共有１３篇非对照性前瞻性研究和4篇随机临床试验研究。各家报道的复发率均低于10%，大多数作者认为冷冻治疗有良好的美容作用。
对于复发性BCC，冷冻疗法取得的效果也远优于其他疗法。Kuflik和Gage[12]应用冷冻疗法治疗54例共56个复发性BCC。术后伤口愈合和美容效果均良好。仅于2例再复发，接受了手术切除。
   
A B C D
图 7.1-3 基底细胞癌（BCC）冷冻前后
（引自Nordin P. Cryosurgery for epithelial skin cancer. in：Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:72～87）
A．为治疗前左眼下BCC；B．治疗后左眼下BCC消失；C．左颈部BCC；D．治疗后左颈部病变消失
  
A B C
图 7.1-4 基底细胞癌（BCC）冷冻前后
（引自Nordin P. Cryosurgery for epithelial skin cancer. in：Korpan NN. ed. Basics of Cryosurgery.WeinNewYork:Springer-Verlag.2001:72-87）
A．鼻右侧根部BCC，20X10 mm，已4年；B．显示第1次冷冻范围，包括安全边缘；C．治疗后1个月，肿瘤缩小至10X9 mm，再次冷冻，4年未复发
  
A B C
 
D E
图7.1-5 鼻尖复发性BCC冷冻治疗前后
（引自GrahamGF,Clin Dermatol 2001;19:321～327）
A．治疗前，1cm大小；B．冷冻-50oC 1分钟，复温2.5分钟，温差电偶置肿瘤下方；C．冷冻后2天；D．2月后，病变愈合，留下肥厚疤痕;E．21个月后局部留下低色素区
鳞状细胞癌（SCC）
对于皮肤原位癌（Bowen病）、某些类型的女性外生殖器和阴茎原位癌（erthroplasia），冷冻治疗有十分好的治疗效果，不会引起结缔组织疤痕形成和局部变形（图7.1-6、-7）。
   
A B C D
图7.1-6 皮肤鳞状细胞癌（SCC）冷冻治疗前后表现
A．骶部浸润性SCC冷冻前；B．第1次冷冻治疗后，癌组织坏死；C．坏死组织脱落后；D．第2次冷冻治疗后，肿瘤完全清除
  
A B C
图7.1-7 唇部SCC冷冻治疗前后表现
（引自GrahamGF,Clin Dermatol 2001;19:321～327）
A．治疗前；B．应用圆锥体液氮冷冻；C．2个月后病变消失，局部愈合
我们应用冷冻方法治疗14例浸润深度较深的皮肤癌，内6例基底细胞癌，5例鳞状细胞癌，3例乳腺癌复发侵犯皮肤。全部取得良好近期改善的效果。有8例接受随访2年以上，均存活。有1例腹部皮肤鳞状细胞癌3年余，经冷冻治疗后，病变消失，已存活2年7个月（图7.1-8 ）。
  
A B C
图7.1-8腹部皮肤癌冷冻治疗
A．治疗前；B．行氩氦刀冷冻治疗；C．治疗后，肿瘤消失
与BCC不同，SCC常侵犯较深层的组织，如软骨。因此对耳部的SCC最好不用冷冻治疗，因可破坏软骨，而引起毁容。对此种病变，宜采用其他疗法，如光动力治疗。
Bowen病
这是一种原位皮肤癌。刮除、烧灼和冷冻治疗均有良好效果。Almed等[13]报告67例患者共80个病变接受冷冻或刮除、烧灼治疗。冷冻系采用液氮喷溅法，２个轮回冷冻-复温。接受冷冻者36例，治疗后中位局部愈合时间为46天（14～210天，平均69天）。11个病变在90天以后愈合。４例并发感染，需抗生素治疗。13个病变在２年后复发。目前认为，对Bowen病，冷冻治疗不一定作为首选，但如与刮除、烧灼等治疗方法结合使用，则可提高治愈率。
光化性角化病
光化性角化病（actinic keratoses）是一种浅表性鳞状细胞癌。治疗的目的是预防癌细胞侵犯真皮和发生转移。冷冻是最常采用的治疗，有效率98.8%[14]。Thai 等[15]报告前瞻性多中心研究结果。90例成人患者421个病变接受治疗。总完全反应率67.2%。冷冻效果与冷冻时间有关。完全反应率在冷冻时间少于5秒的患者为39%，长于5秒者为69%，长于20秒者为83%。呈完全性反应的病变中94%有良好美容效果。Chiarello [16]总结373例患者共34 604个病变接受液氮喷洒治疗，在1～3年后复查，发现其效果2倍于5-FU 外涂治疗。在6.5年内仅33例发展为鳞状细胞癌。
恶性小痣和恶性痣性黑素瘤
恶性小痣（lentigo maligna）是一种原位黑色素瘤，临床上表现为长期暴露于阳光的皮肤上形态不规则的色素斑(图7.1-7)。5%～50%在10～20年内发展为侵袭性黑色素瘤。传统的治疗是局部手术切除、激光、放疗、局部应用5-FU/维甲酸等。目前认为冷冻可作为首选治疗。黑素细胞对冷敏感，在-4℃~-7℃下大多数可遭破坏。一般采用液氮喷洒法冷冻，作2个轮回冷冻-复温，冷冻范围超过病变1cm。通过圆锥体探头喷洒液氮，可使冷冻效果更好，并避免损伤正常皮肤。多数学者报告冷冻可使90%以上的病变获得治愈[17-19]。但长期随访仍属必要，特别应注意复发的病变不一定着色，可呈无色性生长（amelanotic malignant melanoma）[20]。
   
A B C D
图7.1-9 恶性小痣的外观和组织学改变
A．左耳廓红色结节，周围着色；B．组织学切片显示左侧为恶性小痣，右侧为恶性小痣和色素瘤（HE X 40）；C．免疫组化阳性S100染色；D．阳性HMB-45 免疫组化染色
作为姑息疗法应用
对于侵及皮肤的恶性肿瘤，冷冻治疗可缓解疼痛，改善症状，对于合并的细菌感染，冷冻治疗有也改善作用。
不良反应：
冷冻和复温过程中，病人可能有烧灼感。如果有疼痛，一般是暂时的，因冷冻本身有麻醉作用。前额部皮肤冷冻可引起偏头痛。
冷冻的局部可发生红肿，尤其在眼窝周围、唇周、大阴唇和阴茎部皮肤冷冻治疗后。持续时间较长的冷冻治疗可引起皮肤水泡。
治疗的部位皮肤可有色素改变，常出现色素脱失。有些病人感到局部感觉障碍，系由于神经末稍受损所致，一般在几个月内消失。唇周的感觉缺失往往影响病人生活质量，但其他部位的感觉障碍一般无临床重要性。
耳、眼睑和鼻部冷冻可并发软骨坏死，但极罕见。
讨论
冷冻疗法是治疗皮肤良性、癌前性和恶性病变的良好手段，其优点是实用、安全、有效和价廉。对于小的病变，一次冷冻即能生效，无需住院，无需麻醉，在门诊即可完成。对于大的病变，则往往需几个轮回的冷冻治疗。如病变范围较广，可分区治疗，常也有良好疗效。
对于范围较大或较深的皮肤肿瘤，联合应用其他疗法是可取的。先用手术切除、电灼、电切或射频等，以减少瘤细胞负荷量，再作冷冻，可使冷冻率明显提高。
Goncalves等[21]报告一组38例患者，包括31例基底细胞癌、6例鳞状细胞癌、1例Bowen病，先给予射频治疗减少瘤负荷，再予冷冻治疗。结果堪称满意。作者认为用射频减少瘤负荷优于常用的刮除术。与后者相比，易于控制出血，消除病变较彻底，整个治疗可一次完成。
光动力疗法（PDT）已成功应用于治疗皮肤恶性肿瘤。常用方法是局部涂以delta-aminolaevulinic (ALA)，再予激光照射。Wang等[22]在一份非盲性前瞻性III期临床研究中，比较了ALA-PDT和冷冻疗法对基底细胞癌（BCC）的治疗作用。共88例接受治疗，每例均有一个病变。BCC分为结节型和表浅型。随访期１年。临床复发率在PDT治疗组为55%（２／44），冷冻组13%（5／39），但组织学证实的复发率两组相似，分别为25%（11／44）和15％（(6／３９）。术后愈合时间以PDT组为短，美容效果也以PDT组为佳。治疗期间和随访期病人的疼痛和不适在两治疗组基本相似。目前看来，PDT和冷冻治疗对皮肤癌具有相似的效果。但两者联合应用是否能进一步提高疗效，尚有待观察。
结论
冷冻疗法是治疗皮肤病变，尤其是基底细胞癌和鳞状细胞癌的重要手段，尤其对常规疗法治疗困难的病例和癌肿，冷冻疗法往往能有效清除病变。与其他方法相比，该疗法简便、安全和价廉，在考虑具体病人的治疗方案时，似应列为首选。
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