5.5 前列腺癌
Prostate cancer

• 冷冻治疗已成为治疗局部和复发性前列腺癌的一种重要的方法,这主要归功于下列因素：①实时直肠超声（TURS）的使用；②多根冷冻探针的同步使用；③尿道加温导管的标准化和应用；④氩氦冷冻系统的应用
• 冷冻治疗的适应证：①作为原发性治疗,适用于多数前列腺癌患者；②作为拯救性治疗，适用于放疗后血清前列腺相关抗原（PSA）水平高于20ng/ml，前列腺活检显示Gleason积分达8～10，或一度降低的PSA迅速升高者
• 前列腺体积如超过50cm3，冷冻很难将其完全消融，需预先给予新辅助雄激素剥脱治疗，减少前列腺体积
• 第三代前列腺冷冻技术系采用氩氦冷冻系统，冷冻探针细小，无需通道扩张，可直接经会阴穿刺进入前列腺，从而最大限度的破坏靶病变和减少并发症的发生
• 冷冻作为前列腺癌的初次治疗，各家报告结果不尽一致。目前主要按局部癌组织残留和PSA的改变判断疗效。复习17组临床报告，共3047例患者，随访时间3月～5.4年，中位6个月，局部肿瘤残留率 8%～25％，平均17.38%，生化学无病存活率（bDFS）14％～96％，平均52.4%,总趋势是随着时间推移，经验的积累，疗效逐步提高
• 大部分患者冷冻治疗后，PSA水平先急剧升高然后降低，在3个月内达到最低点。最大系列的一组报告包括590名患者，随访长达5.4年。采用PSA绝对阈值0.5 ng/ml作为失败的标志，7年无病存活率在低危、中危和高危等病例中分别为61%、68%和61%。生化失败一般很少发生在治疗后24～36月
• 在放射治疗后疾病仍进展的前列腺癌病人，冷冻治疗是可供选择的谋求达到治愈的方法。一组150例患者，冷冻治疗后活检阴性率为93％，无生化失败存活率为66％；另一组118例患者接受拯救性治疗，术后94％的活组织检查呈阴性，97％的病例PSA最小值低于0.5 ng/ml,在后续的18.6个月随访中，34％的病人PSA保持该低水平
• 前列腺冷冻治疗后不良反应总发生率20%～80%。拯救性冷冻后不良反应发生率较高。主要并发症有阳痿、尿失禁、组织脱落、直肠尿道瘘等，其中阳痿发生率达40％-100％。一般在2年内勃起功能可望恢复
• As primary treatment，cryosurgery is suited for patients with low-risk tumor features (ie, serum prostate-specific antigen [PSA] level <10 ng/mL, diagnostic biopsy Gleason score <6, clinical stage T1c or T2a) . Cryoablation has also been used for local disease control in patients with known metastatic disease on systemic therapy who require palliative maneuvers for local symptoms
• As salvage treatment, cryosurgery has been established as a viable alternative for patients in whom radiotherapy has failed. Candidates for such salvage treatment should be patients with high-risk features, such as a preradiation PSA level of more than 20 ng/mL, Gleason score of 8-10, or a rapidly rising PSA level after radiation
• A large prostate volume (>50 cm3) can lower the technical feasibility of complete cryoablation. Neoadjuvant androgen ablation may reduce the tumor burden in patients with stage T3 disease
• Modern third-generation cryosurgery systems use smaller, needle-shaped probes, which can be placed percutaneously, directly into the prostate without dilation. Up to 30 such probes may be placed to achieve a more uniform freezing pattern. A computer software systems currently under development will most likely facilitate both preoperative planning and real-time monitoring of progression of therapy
• As primary treatment，the efficacy of cryosurgery for prostate cancer reported has somewhat different. Collecting 17 papers, there is a total 3047 patients who received cryosurgery and were followed-up for from 3 months to 5.4 years(median 6 months).It is found that Local residual malignant glands of 8% ～25% with mean of 17.38%,and biochemical disease-free survival (bDFS) rate of 14%~96% with 52.4%.There is a tendency of increasing efficacy with time
• PSA levels following cryosurgery rise sharply and then fall, reaching a nadir within 3 months after treatment in most patients who received primary cryosurgery. There is a largest series of patients to date, with the longest follow-up, included 590 subjects followed for a mean of 5.4 years. Using an absolute PSA threshold of 0.5 ng/ml to define failure, the reported 7-year bDFS rates were 61%, 68%, and 61% for low-, intermediate-, and high-risk subjects. Relatively few late failures occurred beyond 24-36 months
• For patients who experience disease progression after radiation therapy，cryosurgery is a options for potentially curative therapy. Using 2 freeze-thaw cycles, a negative biopsy rate of 93% and a biochemical failure-free survival rate of 66% was achieved in a series of 150 subjects , although these results came at the price of higher complication rates
• In a large series, using an argon-based system, 118 subjects with recurrent disease after radiation therapy underwent cryoablation, including 5 who had received permanent interstitial implants . Negative biopsy findings were reported in 94% of these patients; the 7 who had persistent disease received second ablation procedures. Ninety-seven percent had PSA nadirs less than 0.5 ng/mL; at a median of 18.6 months of follow-up, 34% remained below this level
• Total incidence of adverse effects after cryosurgery of prostate is 20％~80％.As improvement of cryosurgery equipment and technology，the reported rate of adverse effects is decreasing.The main complications are impotence,incontinence, tissue sloughing (exposing the necrotic prostate tissue to the urinary tract),pelvic and rectal pain and rectourethral fistula. A pooled analysis of 975 patients treated at 5 institutions from 1993-1998 revealed an impotence rate of 40%~100%.
• Cryosurgery impairs the penile arterial blood supply and damages the cavernosal nerves responsible for erectile function.However, the nerves are frozen and not cut and therefore have the potential to recover in 2 years

前列腺癌常见于老年人，44%新诊断的病例年龄在70岁以上。其病程进展在不同病例差异很大，有的病人病情发展快速，迅速恶化而死亡，有的则呈隐匿性经过，长期生存[1]。由于患者年龄多数较大，常合并其他疾病，因此治疗方法的选择除取决于前列腺癌本身状况外，尚取决于患者全身健康状态、合并的疾病等因素。

治疗概述

前列腺癌是可以治愈的疾病，几乎100%的早期前列腺癌患者经过有效治疗后能存活5年以上，约90％的早期前列腺癌可被治愈。根据前列腺癌患者情况，患者可以选择的治疗方式有[2]：

• 严密观察：在症状出现或加剧以前，不进行任何治疗。适合年龄大、伴有其他疾病不能耐受或不愿接受特殊治疗者
• 手术治疗：适用于年龄在70岁以下、一般健康状况较好的患者，常用手术种类有前列腺根治切除术、骴骨后前列腺切除术、经会阴前列腺切除术以及经尿道前列腺切除术
• 放射疗法：可作外放射和内放射。后者是将放射性粒子如125碘粒子，植入前列腺肿瘤内及其周围，可与冷冻治疗联合应用[3]
• 激素疗法：移除雄性激素或者阻抑它们的作用，从而抑制或延缓癌细胞生长。方法有：① 黄体化激素释放激素激动剂，如leuprolide、goserelin或buserelin,抑止睾丸产生睾酯酮；②抗雄激素药物，如氟他胺（flutamide）和必卡他胺(bicalutamide)等，阻抑雄激素的作用；③阻止肾上腺分泌男性激素，如一氮二烯五圜（ketoconazole）、导眠能aminoglutethimide；④睾丸切除术，减少男性激素的产生
• 冷冻治疗：用冷冻手段破坏前列腺癌组织

冷冻治疗最先应用于经尿道冷冻消融良性前列腺肥大。此后很快用于经会阴冷冻治疗前列腺癌[4，5]。
在过去15年里，前列腺癌冷冻治疗得到迅速发展，这主要归功于下列因素[6]：①监控探针放置及冰冻状况的实时直肠超声（TURS）的使用；②多根冷冻探针的同步使用；③尿道加温导管的标准化和应用；④氩氦冷冻系统的应用。目前，这种治疗已成为治疗局部和复发性前列腺癌的一种重要的方法。

适应证

作为原发性治疗

凡无后述禁忌证的前列腺癌患者，均可接受冷冻治疗[7]。最适于作冷冻治疗的病例为具有下列低危特征的患者：①血清前列腺相关抗原（PSA）<10 ng/ml，②诊断性活检Gleason积分<6，③临床分期T1c or T2a。对于已有转移者冷冻治疗也可应用，目的在于控制局部症状

作为拯救性治疗

对于放疗后PSA不能达到低水平或PSA重新升高的前列腺癌患者，常用的治疗手段是近距离放疗和根治性前列腺切除。但这些方法的侵袭性较大。全身性雄激素剥脱治疗虽然常作为补救措施，但难达到根治性目的。近年来，冷冻被认为是放疗失败的重要拯救性治疗手段。对放疗、雄激素剥脱和化疗呈抗性的前列腺癌细胞，仍然对物理性损伤如冷、热甚为敏感。

最适于作拯救性冷冻治疗的病例是持续性或复发性局部病变，无隐匿性转移者。主要适应证为：放疗前血清PSA水平高于20ng/ml，前列腺活检显示Gleason积分达8－10，或一度降低的PSA水平迅速升高者[8]。

接受拯救性冷冻治疗的患者应该有至少几年的预期生命，愿意承担并发阳痿等风险者。

由于冷冻治疗系经会阴经皮穿刺完成，创伤小，因此，治疗前列腺癌一般无绝对禁忌证。相对禁忌证有：

• 以前作过经尿道前列腺切除，存在大的组织缺损者
• 有严重尿路梗阻症状者
• 前列腺体积过大者。如果前列腺体积超过50cm3，冷冻治疗常难以彻底，常需插入多根探针，并延长冷冻时间，以致可增加并发症发生的机会。在此种病例，可作新辅助激素消融治疗，使前列腺体积缩小后再作冷冻治疗
• 有经腹经会阴直肠癌切除史、直肠狭窄或其他直肠病变者
  

冷冻方法

治疗前处理

• 实验室检查：包括作血清PSA测定，这判断疗效、估计有无复发和制定治疗方针极为必要；尿培养；血细胞和凝血试验等
• 影像学检查：包括作经直肠超声检查（transrectal ultrasonography,TRUS），了解血管分布和多少，确定有无囊外侵犯和精囊受累，估计前列腺体积；核素扫描（骨扫描），确定有无骨转移；腹部或盆腔CT检查或磁共振（MRI），常规作前列腺横切CT，以确定癌肿有无局部扩展和淋巴结转移，MRI对淋巴结转移的敏感性不超过CT，不推荐常规应用
• 组织学检查：经直肠TRUS引导下活检是前列腺癌诊断和分组最重要依据。绝大部分前列腺癌是腺癌。一般按Gleason分级系统进行分级，主要根据腺体组成和分化程度进行判断[9，
  10]。
• 将去分化程度分为1－5级。每例肿瘤由二个数字来标志，第1个数字代表主要组织学分期，第二个数字代表较少出现的分级。2个数字相加即为总Gleason积分（2～10）
• 
  新辅助雄激素剥脱治疗：前列腺体积如超过50cm3，冷冻很难将其完全消融。新辅助雄激素剥脱治疗可减少前列腺体积。例如，给予黄体生成素释放激素类似品注射3个月，可使前列腺体积缩小60%～90％。雄激素剥脱疗法也可减少Ⅲ期前列腺癌例如囊外侵犯或精囊受累的肿瘤负荷
• 手术处理：如果患者PSA超过20ng/ml，Gleason积分8～10，而腹部CT或MRI检查阴性时，有主张经腹腔镜或腹部微切口作区域淋巴结切除术，目的在于确定有无淋巴结转移，以便制定进一步治疗方案。如果有区域淋巴结转移，一般不主张作前列腺冷消融治疗

冷冻技术

前列腺冷冻治疗经历了三代技术。第一代应用于上世纪60～70年代，当时采用经尿道或经会阴开放式冷冻。由于并发症多，很快放弃。此后30年内无人再使用此技术。上世纪90年代初期，第二代前列腺冷冻技术问世，在此技术中采用了尿道温热器，预防尿道腐肉脱落；应用经直肠超声（TRUS），保证了正确地实时监测冷冻探针位置和冷冻过程。第二代技术符合微创治疗的标准，于1996年被美国泌尿学协会正式认定为前列腺癌治疗方法之一。

第三代前列腺冷冻技术始于2000年，这种技术的标志是从循环液氮系统过渡到气体驱动的，利用Joule-Thompon原理制冷的冷冻系统，即目前所采用的氩氦冷冻装置。用于这种装置的冷冻探针细小，前端尖锐，无需通道扩张，可直接经会阴穿刺进入前列腺，从而使最大限度的破坏靶病变和减少并发症的发生成为现实。

第三代前列腺冷冻技术按使用的氩氦冷冻系统不同，方法有所差异。现介绍下列两种技术。

Zisman法 本法采用以色列Galil Medical冷冻系统，备有为SeedNet 17-号氩氦探针（图5.5-1）[11]。

患者准备：前晚和当日晨给予清洁灌肠。一般给予全身或区域麻醉。病人取截石位，会阴部靠近手术台边缘，与地面呈90度角，以便置入TRUS探头和模板。用缝线固定阴囊。插入16ＦFoley导尿管（图5.5-2）。

前列腺超声检查和模板放置：将高频双平面ＴＲＵＳ探头固定于支架上，显示前列腺，测量腺体大小。激活目标栅格软件，并在ＴＲＵＳ影像上显示出来。将超声探头向下向后插入，至抵近直肠后壁有阻力感觉为止，或在5ＭＨ2声像图上发亮的前纤维肌肉束图像消失为止。这样操作的目的在于扩大前列腺与直肠之间距离，预防冷冻时伤及直肠壁。一旦上述操作完成，将支架在原位固定，同时将带有17号孔的矩阵模板（近距离治疗模板）连接到支架上，再轻轻前推，抵住会阴部（图5.5-2）。模板上孔与孔之间相距5mm,与显示于超声图像上的目标栅格相一致。

冷冻探针放置：根据TURS图像上设计的靶点，经模板孔插入冷冻探针。最多可同时插入30根探针。一般使用10～15根，也有仅使用10根者。将探针从３个（前列腺高度≤3.5cm）或4个（前列腺高度＞3.5cm）平面层插入。层与层之间相距1cm。每层插入2～5根探针。一般在上层插入2～4根，下层4～5根，中间一层4根（图5.5-3）。每一层探针与探针之间距离9～10mm，此乃基于冰球几何形状而定，因为致死性-20℃等温区直径大约为7～10mm（5分钟冷冻的冰球直径为9mm，10分钟冷冻时则为18mm）。由于冰球纵向发展可达探针尖端之后5mm处，因此应将冷冻探针向前推至前列腺基底部，距膀胱颈5mm处。

下层探针的位置应与前列腺前面包膜相距5～7mm（图5.5-3）。由于前列腺癌常累及神经血管束贯穿其中的包膜，因此常需在侧方再放置冷冻探针，以便及早阻断给前列腺的动脉供血（图5.5-3中探针Ａ产生的冰冻等温层）。

在TRUS上从纵向和横向两个断面显示前列腺尿道。冷冻探针与尿道的距离应保持8～9mm（图5.5-3 中X ）。

膀胱镜、耻骨上插管和尿道温热器放置：在全部冷冻探针放置完成后，拨去Foley导尿管。拨出过程应无任何困难，否则意味着冷冻探针位置错误，或穿入尿道中。使用可曲式膀胱镜细致地360°检查尿道，如果在尿道内看到探针，或尿道壁有血肿，应将探针拨出重放，以避免冷冻时直接冻伤尿道，或使尿道温热器中循环液体冻结。一旦发现尿道和膀胱均正常，则作耻骨上插管，插入软质10～12F管（ＳＰＣ），然后将管封闭，固定于皮肤上。有主张插入16F Foley管。经膀胱镜工作通道插入0.038-in导引丝，拨去膀胱镜，经导引丝将尿道温热器插入膀胱。在整个冷冻过程中，膀胱应保持充盈状态，以防温热器的硬头损伤膀胱。

冷冻：在ＴＲＵＳ监护下，冷冻从前面的探针开始，依次激活后面探针，如此可观察到未被冰球覆盖的区域。作2个轮回冷冻-复温。两轮回之间被动复温（15～20分钟）或使用氦气主动复温（7～8分钟）。

冷冻探针产生的冰球（-20℃等温层）长约26mm，因此，如前列腺长度长于26～27mm，则应将探针向后拨回至腺体尖部。

在冷冻过程中，尿道用温热器应保持工作状态，直至整个腺体被解冻，或在TRUS上重新见到腺体而不能见到冰球为止。如腺体体积超过40cm3，在温热器留置情况下，被动复温约需15分钟。最后轻轻撤去温热器，打开耻骨上插管，或重新插上Foley导尿管。

术后监护：耻骨上插管保持开放状态至少72小时，待膀胱正常排空功能恢复后拨出。如已插入Foley导尿管，此时也可撤除。

        图5.5-1 SeedNet17号氩气冷冻探针
        （引自Zisman A，et al. Urology 2001;58:988-93）
         A．示冷冻探针在冷冻5分钟后，产生27mm长，18mm宽的泪滴样冰球（a，b），其前缘可扩展到探针尖端之后5mm（c），冷冻10分钟后形成32mm长26mm宽的冰球；探针的刻度标记为5mm（c）；右上方图显示3根冷冻探针经近距离治疗模板（C）置入，探针彼此间距离1cm；D．示形成的冰球;B 示意冰球相互融合

        图5.5-2 患者体位和冷冻探针放置的矢状位图像
        （引自Zisman A，et al. Urology 2001;58:988-93）
         H 示TRUS 固定架。右上图显示模板

Ellis法 该法使用美国Cryocare系统（Endocare, Inc, Irvine,CA）[12] 。基本方法与前述的Zisman法相似。但该法使用6根冷冻探针（图5.5-4），在探针植入中，遵循以下事项：①冷冻探针相互间距离<1.8cm；②探针距离前列腺边缘不超过1.0 cm；③任何探针与尿道之间距离不得<0.8cm；④后方的探针与探针之间距离应小于与前列腺包膜距离的2倍。与Zisman法不同，Ellis法未采用近距离治疗模板。冷冻探针也非直接插入，而是经过扩张系统扩张通道后经套管插入。

除插入冷冻探针外，该法使用温差电偶热敏计。应用5根热敏计，分别置于前列腺侧方神经血管束、前列腺尖端、外插约肌和Denonvilliers筋膜直肠壁之前。放置温敏器的目的在于：①保证神经血管束内温度至少应达-40℃；②外括约肌处温度不低于15℃；③当热敏计放在前列腺后面包膜处时，Denonvilliers筋膜处温度不低于-40℃；④当热敏器放置于直肠前壁处时，Denonvilliers筋膜处温度应不低于0℃。

一旦冷冻探针放置完成后，便从前面探针开始冷冻。先用50%的氩气流，直到前面的冰球融合，然后再用50%～70%氩气流激活后面的探针。这样的操作可阻断供应前列腺的血流。

当神经血管束处温差热敏计显示预计温度后，将第5、6根探针用25%～50%氩气流激活。应对前列腺后部位的冰球予以意向性控制，以防止直肠壁被冻伤。

满意的冷冻应达到下列标准：①置于神经血管束和前列腺尖端的热敏计显示的温度应达-40℃；②超声显示各个断面上冷冻区扩展到腺体之外，但未伤及直肠粘膜。上述两个标准应同时具备。单纯超声监测是不够的，由于折射，超声显示的冰球大小常大于实际大小。

一旦冷冻完成，便停止氩气输入，改输氦气，进行复温（主动复温）。当探针温度达到冷冻临界点以上后，便停输氦气，让残余的冰球被动复温，有时向直肠内灌注温水帮助复温。当前列腺完全复温后（超声上无冰球可见），则开始第二轮回冷冻-复温。待完成第二轮回冷冻-复温后，拨去探针和热敏计。

        图5.5-3 经会阴直接插入冷冻探针示意图
        图中显示TRUS 探头、耻骨上插管、热敏器和尿道温热器

冷冻过程中超声观察

在超声上，前列腺中的冰球产生很大的声影区（图5.5-5）[13，14]。随着冷冻的进行，冰球向后和向两侧扩展，可延伸到前列腺周围2~4mm的范围，并超过探针顶端。如果怀疑肿瘤向囊外延伸，则可让冰球向侧方扩展。

        A                                  B                                    C

        D                                  E                                    F
        图5.5-5 经直肠超声显示前列腺冷冻过程
        A．超声显示肿瘤部位和范围；B．确定穿刺路径及冷冻范围；C．穿刺针沿穿刺道进入肿瘤中；D．定位后启动冷冻治疗系统；E．影像显示冰球边界，高回声（白色）为冷冻区前缘；F．横断面图像显示冰球范围，冷冻区前缘(FF)向直肠 (R)方向扩展。精囊(SV)和 尿生殖膈(UG) 得以显示

术后处理

冷冻治疗以后，导尿管应保留至少3周，以防止组织脱落及尿潴留。由于局部尿道水肿，手术后可发生尿潴留。术后适当让尿道温热器多留置几个小时，可在一定程度上减少尿道损伤。
术后，需要例行地对病人进行全面评价，尤其评价并发症的发生发展，随访临床症状和体征演变，定期监控PSA水平。

临床报道

作为初次治疗

冷冻作为前列腺癌的初次治疗，各家报告结果不尽一致。目前主要按局部癌组织残留和PSA的改变判断疗效。复习17组临床报告，共3047例患者，有14份报告标出随访时间，为3月～5.4年，中位6个月，局部肿瘤残留率 8%～25％，平均17.38%（按13份报告资料），生化学无病存活率（bDFS）14％～96％，平均52.4%,总趋势是随着时间推移，经验的积累，疗效逐步提高（表5.5-1）。
表5.5-1 冷冻治疗前列腺癌的结果

bDFS：生化学无病存活率

局部控制 应用标准5探针冷冻系统治疗的患者中，治疗后3～24个月再活检，7.7%～25% 有残存恶性腺体[28，32，33]，42%～71% 有局灶性存活良性上皮[20，21，33]。局部控制率与疾病分期有关。再活检阳性率在临床分级为T1或T2的患者为9％，在临床分级T3者为21％[34]。前列腺顶端或精囊附近的癌肿，比之腺体中间和基部的肿瘤，癌组织残存的可能性要大[35]。

在2001年的一项分析报告中，把所有患者分成以下三组[27]：（1）低危组，PSA水平低于或等于10 ng/mL, Gleason等级等于或高于7，疾病临床期为T1或T2a；（2）中危组 ，PSA水平高于10 ng/mL, Gleason等级低于或等于6，疾病临床期为T2b或更高；（3）高危组，有2～3个不利因素存在。3组患者所占比率依次为25%、34%和 41%。冷冻治疗后，活组织复查总阳性率为18％，在低危和中危患者中占12％，在高危患者中则达24％。

冷冻治疗后局部控制失败率与治疗技术有关。目前采用氩氦系统2个轮回冷冻复温治疗，术后局部控制失败率已明显降低。在一组冷冻作为初次治疗的患者中，2个轮回冰冻-复温治疗后活组织检查的阳性率为11%，而一个轮回治疗后阳性率为64％[21]；在拯救性冷冻治疗患者中，活组织检查的阳性率分别为9%和29％[24]。应用尿道温热器也可降低术后活检阳性率。一组冷冻治疗的病例中，活检的阳性率从应用温热器前的83％减少到应用后的10％[36]。增加冷冻探针数目也有助于减少阳性率。一组应用6到8根冷冻探针治疗的病例，术后组织学检查阳性率仅为2.5％[25]。

生化学失败大部分患者冷冻治疗后，PSA水平先急剧升高然后降低，在3个月内达到最低点。因为冷冻治疗不可能在显微水平消融前列腺内每一个腺体，所以术后持续测到一定水平的PSA并不一定反映癌肿存在。到底达到怎样的最低点意味着疾病控制，目前尚难确定，但“最低”点和疾病最终发展之间显然存在相关性。一般所指的生化学失败系指PSA水平降到低于0.5 ng/ml 的最低点后，再上升0.2 ng/ml。术后PSA 降至0.1ng/ml 以下者生化失败率最低[35]。有报告，在术后PSA最低点低于0.10、1-0.5和0.5 ng/ml 以上的 3组病例中，活组织复查阳性率分别为1.5%、10%和55%。

一项对接受冷冻治疗的患者24个月随访结果表明，对于以0.5 ng/ml 作为PSA阈值的低危、中危以及高危患者，5年无病存活率分别为60%、45%和36%，如以1 ng/ml 作为阈值则分别是76%、71% 和45%。另一项随访时间较短的报告显示，84%的病人术后PSA达到低于0.4 ng/ml 的低值[7]。Prepelica等[37]报告一组65例高危前列腺癌患者组（PSA >10 ng/ml 和/或 Gleason score > 8），接受35个月的随访研究，发现无病存活率为83.3%，50％的患者达到了较低的PSA值（PSA <4 ng/mL），35%患者的PSA值更低（<1 ng/ml）。在该研究中，病人的患病率很低，仅分别有2 例并发尿失禁、直肠痛和尿潴留。但在这组患者中，约2/3接受了新辅助激素治疗，而这种治疗在冷冻治疗中对患者无病存活率的影响目前还不清楚[28]。

到目前为止，最大系列的一组报告包括590名患者，随访长达5.4年。采用PSA绝对阈值0.5 ng/ml 作为失败的标志，7年无病存活率在低危、中危和高危等病例中分别为61%、68%和61%[28]；如果采用ASTRO治疗失败（3次连续的PSA水平的升高)的定义，7年无病存活率则分别为92%、89%和89%。13％的病例活检复查呈阳性，在这些病例中，32例接受重复冷冻治疗，其7年无病存活率与那些仅接受初次冷冻治疗的病人相当，为 68％（用0.5 ng /ml的阈值标准）和91％（用ASTRO 定义）。生化失败一般发生在治疗后24～36月内[28]。

作为拯救性治疗

在放射治疗后疾病仍进展的前列腺癌病人，可供选择的谋求达到治愈的治疗方法很少。冷冻手术适用于那些无转移，病变局限于腺内的复发性前列腺癌患者。现有资料表明这种治疗方法是富有成效的。一组150例患者，接受2次冷冻-复温循环，术后活检阴性率为93％，无生化失败存活率为66％[24]。术前PSA超过10 ng/ml，或者活组织Gieason积分超过8的患者易于复发[24]。

一组43位接受拯救性冷冻治疗的病人12月无生化失败存活率为66％，并发症甚少[8]；另一组应用氩氦冷冻系统治疗38例放射性治疗后生化复发的病人中，81.5%的PSA最低值小于0.1 ng/ml，随访1年和2年，无病存活率分别达86％和74％[38]。

一组118例患者接受拯救性氩氦冷冻系统治疗，其中5例接受过永久性间质植入治疗[39]。术后94％的活组织检查呈阴性；7例疾病持续的患者接受了第2次冷冻治疗。97％的病例PSA最小值低于0.5 ng/ml，在后续的18.6个月随访中，34％的病人PSA保持该低水平（68％小于4 ng/ml）[39]。10例病人出现转移。手术前PSA 高于10 ng/ml、Gleason积分超过 8 和临床分期处于T3～T4者，生化失败的可能性最大。

Bahn等[40]报道了59例放疗失败后接受冷冻治疗的病人7年后的情况。按PSA阈值 0.5 ng/ml 或1 ng/ml 将病例分为2组，无病存活率分别为59%和69％。复查活检无一例显示疾病局部复发；所有失败的病例都有远处转移。

美国加州大学（洛杉矶）有29例前列腺癌患者接受了放疗后拯救性冷冻治疗，18例接受随访12个月，其中13例PSA 水平维持低于0.4 ng/ml 水平[30，41]。美国Allegheny 综合医院(Pittsburgh,PA)报告接受冷冻治疗的患者中，包括接受拯救性治疗者，57% 在10年内PSA 处于测不出的水平[42]。

不良反应

各家报道的前列腺冷冻治疗后不良反应，差异甚大，总发生率20%～80%（表5.5-2）。一般认为，只要正确定位探针和控制冷冻范围，前列腺冷冻的不良反应发生率不高。近年来，随着冷冻设备的改进和冷冻技术的进步，不良反应发生率已逐步降低。拯救性冷冻后不良反应发生率较高。许多不良反应是暂时的，不会带来严重危害。主要并发症有阳痿、尿失禁、组织脱落、直肠尿道瘘等。

表5.5-2 前列腺癌冷冻治疗的并发症

阳痿

冷冻治疗可减少阴茎动脉的血液供应，损害控制勃起的海绵体神经，引起阳痿的发生。发生率40％～100％[28]。阳痿的发生同冷冻-复温轮回次数、冰球的大小、术前性能力，以及治疗后间隔时间等有密切关系。但同其它外科手术或放射治疗相比，冷冻治疗后神经再生的可能性较大，一般在2年内勃起功能可望恢复。一份报告显示，在冷冻治疗的38人中，有13%在3年后恢复了性能力，34％在勃起辅助设备的帮助下有性功能[44]。性功能是生活质量的重要组成部分，对于那些非常看重性功能的患者，冷冻治疗以慎用为宜。

尿失禁

冷冻治疗后尿失禁发生率各家报告不一，4％～27％[23，43]。在大多数首次接受冷冻治疗的患者中，4.3％的患者每天至少需要1个尿垫，11.6%有轻度的失禁[28]。Long等[27]报道冷冻治疗后的患者有7.5% 发生尿失禁。放疗失败后接受冷冻拯救性治疗的患者中，失禁率较高，达7.9%~95.5%[20，38]，多数报告为20% ~73%[,24，39]。随着冷冻设备的进步和技术的改进，尿失禁发生率已大幅降低，据近年一份回顾性调查，发生率在冷冻治疗作为初次治疗的患者中为5%，在拯救性治疗的患者中为10%[45]。

组织脱落

冷冻治疗可导致尿道损伤，尿道的粘膜屏障作用丧失，使前列腺坏死组织暴露于尿道，从而有继发感染的危险。冷冻坏死或感染可引起组织腐烂脱落(通常治疗后3～8周)，产生尿道刺激性和梗阻症状，出现脓尿或尿潴留。在初次治疗患者中，这种并发症发生率为3.8%～23%[19，29，35]，而在拯救性治疗的患者中其发生率为5%～44%[24]。应用尿道加热装置可以显著降低产生这种并发症的危险，使其发生率降低85% ~37% 之间[36]。另一些报道显示尿道加温可使组织坏死脱落引致的尿道阻塞发生率从54％减少到14％[27]，而没有采用标准尿道加温的患者中，有5％～44％病例需要作经尿道前列腺手术[46]。术后应用抗生素，保持尿流通畅，有助于减少尿潴留的发生。必要时，需作经尿道坏死组织移除或切除。

盆腔和直肠疼痛

在冷冻治疗作为初次治疗和放疗失败后作为拯救性治疗的患者中，分别有1％～11％[18，29，39]和21％～77％[20，24]并发盆腔和直肠痛。其原因不清楚，很可能与直肠壁局部缺血、盆腔底部肌肉或盆骨被冷冻，或者尿液溢出到前列腺周的组织有关。但要排除尿性囊肿或者脓肿引起的疼痛。

阴茎麻木

早期的研究显示，近10％接受冷冻治疗的患者由于阴茎背神经损伤，而产生阴茎麻木症状。通常是暂时性的，在2～3个月内自然消失[21]。

直肠尿道瘘

前列腺后部的组织如果完全被冷冻，尿液外溢，或并发感染，可导致直肠尿道瘘。其发生率0% ~3%[44，46]。新近报告的一组接受拯救性治疗的118例中，4例并发直肠尿道瘘。可出现在冷冻治疗几个月后，表现为水泻或气尿症状，排泄性膀胱尿道造影或CT扫描可以确诊。先予保守治疗，包括Foley 导尿管引流、瘘管电灼等，如4～6个月仍无好转，可考虑作瘘管修复手术[44]。

肾盂积水

在放疗后复发采用拯救性冷冻治疗的患者，有0%～36%并发肾盂积水。其原因是输尿管口或尿道末端被冷冻损伤。治疗期间如能细致的用TRUS监测膀胱三角部和尿道口，这种并发症通常能够避免[20,24]。

小肠梗阻

最近的一组176病例中，有1例术后并发小肠梗阻，系由于冰球延伸进腹腔引发。

讨论

前列腺癌冷冻治疗的关键在于解决清除肿瘤的彻底性和不良反应之间的矛盾。随着影像监测技术的进步和氩氦超细冷冻探针的应用，彻底冷冻治疗已成为可能，尿失禁和瘘管形成等并发症发生率也已大大下降，冷冻作为前列腺癌的可供选择的治疗手段，尤其作为对放疗等其他治疗失败后的拯救性措施，已愈来愈受到重视。与作为拯救性的传统治疗根治性前列腺切除相比，冷冻治疗的疾病控制率不逊于后者，并发症发生率则比后者为低。目前应用第三代冷冻技术，冷冻后尿失禁的发生率已降至8%～9%，在有经验的冷冻医生手里，此种并发症更少发生（<1%）；随着尿道温热器的应用，尿道腐肉脱落和狭窄的发生率已从以前的10%～15% 降至0%；由于TRUS 和热敏器的应用，直肠尿道瘘的发生也已几乎为零[47]。

与其他微创治疗方法的比较

Long 等[27]在一份回顾性分析中比较了3种方法（外照射[EBRT]、近距离治疗和冷冻）的疗效，3组患者危险度相似（低危险者在上述3种治疗的患者中分别占75%～85%、65%～85%和76%，高危险者分别占15%～65%、0%～58%和45%）。主要接受第二代冷冻治疗的76例患者5年无生化失败率为76%，与接受EBRT和近距离治疗的8组患者疗效相似。直肠尿道瘘发生率在冷冻、EBRT和近距离治疗三组分别为1%～9%、0%～7%和0.5%，尿失禁发生率分别为0%～13%、0%～5%和7.5%，阳痿发生率分别为93%、37%～70% 和10%～40%。这些方法孰优孰劣，目前尚难断定，但冷冻治疗的优势在于：可反复治疗，而放疗则否；放射治疗失败的患者，可接受冷冻治疗，且能取得与初治相似的效果。

需注意的是，接受过近距离治疗的患者接受冷冻治疗时，原先植入的粒子可干扰影像学上冷冻探针位置的正确判断；而且这些患者的前列腺内往往有较严重纤维化存在，可使冷冻探针的插入发生困难[29]。

保留前列腺实质的冷冻治疗

为了减少冷冻后阳痿等并发症发生，有主张在冷冻治疗中保留前列腺实质。尽管前列腺癌呈多灶性，但主瘤往往位于腺体的一部分或某一区域。有人根据对根治性前列腺切除标本的分析，发现如仅对前列腺12个区域中9个进行治疗，保留对侧的神经与血管束，病灶残留的风险只有21％[48]。一组9例患者接受了局灶性保留对侧神经的冷冻治疗，术后随访 36个月，发现病人PSA水平稳定；对其中6例进行了活检复查，结果均阴性；9例中7例保持性功能[49]。

单侧冷冻手术（unilateral cryosurgery）

在美国加利福尼亚大学的一个实验计划中，8例局部前列腺癌的患者进行了限制性单测冷冻治疗。不论是基于PSA标准还是基于活组织检查阴性结果，患者术后都显示无病状态，无一例并发尿道瘘或严重的组织腐烂。值得注意的是，接受治疗的患者多数未并发勃起障碍[50]。Masson 等[51]报告20例经至少12 块活检证实的单灶性前列腺癌患者，接受局部冷冻治疗，在中位随访期13个月内，95%的患者保持良好泌尿生殖功能，包括性功能。

生理盐水的腱膜注入

前列腺冷冻治疗时，由于前列腺包膜和直肠甚为接近，因此易引起直肠黏膜冷冻而导致尿道直肠瘘。为防止此种并发症发生，有主张缩短冷冻时间，但这会导致肿瘤的高复发率。现发现，注射生理盐水进入Denonvilliers筋膜，以暂时性增加直肠和前列腺的距离，可有效地减少此种并发症的发生（图5.5-6）。有报告200多例患者接受这种盐水注入技术，无一例并发直肠冷冻和尿道直肠瘘。

         A                                             B
         图5.5-6 生理盐水进入Denonvilliers筋膜注射
         A．直肠与前列腺之间有一个潜在的空间Denonvilliers筋膜。在冷冻的同时,向Denonvilliers筋膜插入注射针头；B．向Denonvilliers筋膜注射生理盐水，增大直肠和前列腺之间距离

减少直肠冷冻的危险，对提高冷冻治疗的效果有重要意义。直肠被保护后，冷冻可以有效地延伸到腺外，使 -40°C的温度等温地传到前列腺包膜，从而确保靶组织都处于足够低温环境下。尤为重要的是，冷冻探针可以被放心地插至离尿道较近的前列腺周边区，而80％的肿瘤位于这个区域。

联合治疗

联合治疗会提高冷冻治疗的效果。Clarke 等[52，53]发现，5-氟尿嘧啶（5-FU）与冷冻治疗结合应用，可使在-15°C下即出现前列腺癌细胞死亡，包括可引发细胞坏死和凋亡。理论上，这种化学-冷冻可使更多的癌细胞发生均一性致死，并且可以缩小冷冻区域，提高致细胞死亡的临界温度，从而减少副作用。

某些生物反应修饰成分，如抗冷冻蛋白等，可能也会改进冰冻效率。Chao 等[54]发现局部使用α-肿瘤坏死因子（TNF-α）可将前列腺癌细胞的冷破坏的阈温度提高10 C。已知血管介导性损伤在冷冻边缘部分起重要作用，预先引发炎症可强化冷损伤作用。因此，局部给与TNF-α促发前列腺炎症，可能会提高前列腺癌冷冻治疗的效果。

结论

前列腺癌的临床经过在不同患者差异甚大。治疗方法的选择应根据活检、PSA水平或病人年龄、全身状态和合并疾病而定。低危患者可以作为积极观察的对象，而高危患者则应及早接受综合治疗。冷冻手术在过去十年间有巨大进步，尤其第三代冷冻技术，已成功地应用于局限性前列腺癌的初治和放疗失败后的拯救性治疗。随着监测技术的改进，冷冻治疗将在未来的前列腺癌治疗中扮演越来越重要的作用。