- 胰腺癌由于不具有特殊表现，早期诊断甚为困难。迄今根治性或姑息性手术治疗的效果均不满意，进展性病例患者存活期仅6～8月。因此寻找新的微创治疗方法殊为必要。冷冻治疗可能是一良好的选择
- 在狗实验中测定了冷冻对胰组织的作用，显示：①冷冻后，立即在探头周围形成冰球，界限清楚；②移去冷冻探头后，见冷冻区与周围未冷冻组织有明确界限；③几小时后，冷冻区发生无菌性坏死和血栓形成；④4周后，冷冻区出现疏松结缔组织，伴大量血管；⑤9-12周后，局部出现紧密结缔组织
- 按Korpan 的经验，所有胰癌对冷冻治疗均呈现良好反应，无一例发生治疗相关性并发症或死亡，术中和术后也未发生出血、胰瘘或并发感染，住院天数5-7天
- 在广州复大肿瘤医院， 26例局部进展型胰腺癌接受了冷冻治疗。10例接受手术中冷冻，16例接受经皮冷冻。有9例在冷冻的同时或稍后，肿瘤内植入125碘粒子。21例接受随访 4～21月，8例（38％）存活1年以上
- 冷冻治疗胰腺癌几无禁忌证。监于胰腺癌手术切除率很低，而冷冻治疗的并发症发生率和死亡率均很低，因此在大多数病例可用冷冻代替常规治疗
- Early diagnosis of pancreatic cancer is difficult, because without clinical signs until the tumor has grown to a large size. Up to date, the results of curative as well as of palliative treatment are not satisfactory. Only a very small proportion of 5% of all patients profit from such interventions. The survival time for patients in advanced stages of the disease is just 6 to 10 months. Therefore，it is very important to find interventional or minimally invasive therapy, which will provide them a good quality of life and longer life span. Among new scientific techniques, cryosurgical interventions are motivating and promising of success
- Experiments on dogs were carried out to determine how temperatures produce effect on pancreatic tissue. The cryodestruction zone of the pancreatic parenchyma was clearly defined with a sharp demarcation line with good visual contours. Particularly noticeable after thawing was a considerable discoloration (reddening) with mild swelling and a clear border between the intact and the cryodestroyed tissue. In the following hours, the focus exposed to cold become an aseptic necrosis with thrombus formation developed. After four weeks, it could be seen how loose connective tissue with numerous blood vessels had developed, after 9-10 weeks tight connective tissue developed, and after 12 weeks, the transformation of the cryozone of the pancreatic parenchyma was complete
- International experience with the use of cryosurgery in advanced stages of pancreatic cancer have demonstrated the possibilities. According to Korpan’s report, all patients with pancreatic carcinoma have responded well to cryosurgery. There were no surgical complications or mortality directly associated with the cryosurgery. Nor were intra- or postoperative bleeding, fistulas or sepsis determined. The postoperative course was unproblematic and free of complications. In-hospital stays are normally no longer than 5-7 days
- Twenty-six patients with locally advanced pancreatic cancer received cryosurgery in Fuda Cancer Hospital Guangzhou.10 cases were given intraoperative cryosurgery and 16 were given percutaneous cryosurgery. There were 9 cases who received 125iodine seed implantation into tumor simultaneously. Among 21 cases who were followed for 4～21 months 8 （38%）were alive for more than one year
- Since the cryosurgical method is far less invasive than conventional pancreas resection for pancreas, the rate of complications and postoperative mortality are very low，cryosurgery should be choice modality for most of patients with pancreatic cancer
胰腺癌发生于胰管上皮和腺泡细胞，早期常无症状，待出现腹痛、黄疸和消瘦等症状时，往往已届中、晚期。本病发病率在近20年来有明显升高趋势，发病年龄多数在45-65岁[1]。
迄今胰腺癌的治疗仍十分困难。大多数患者被诊断时已无法接受手术治疗或仅能作姑息性手术，因此寻找新的治疗方法尤其是微创治疗殊为必要[2]。冷冻治疗可能是一良好的选择。
治疗概述
外科手术是目前治疗胰腺癌的主要手段，也是获得根治的唯一措施。方法有胰十二指肠切除、扩大根治术等，术后30天内死亡率为6.2%，术后5年存活率33.4%，但能接受根治性手术者仅占全部病例的5%[2]。
在多数接受手术治疗的病例，术中仅能作姑息性手术，如胆囊-空肠吻合术、胆总管-空肠吻合术、腹腔神经丛切断术等，目的在于暂时性消除黄疸和改善疼痛。
近年来，经内镜治疗取得进展。在十二指肠镜下作胆总管或胰管置管（支架），可有效地改善黄疸病和疼痛等症状，但为时甚短。经皮经肝胆总管引流也是改善黄疸的姑息性措施。
化疗可延长病人存活期，吉西他滨（gemcitabine）对胰腺癌有中等作用。吉西他滨加5-FU持续输注，或吉西他滨加表阿霉素，可使20%的病例改善症状[3，4]，可评价的病例中位存活期为6.3月。
抗血管内皮生长因子单抗Avastin (bevacizumab)联合5-FU、健泽、四氢叶酸（leucovorin）治疗对常规化疗无反应的胰腺癌，可能有较好前景[5]。
放射治疗包括术中放疗、精确高剂量放疗等，在某些报告中可延长患者存活期。放射性核素局部植入即近距离治疗，可直接消灭癌细胞，而对健康组织影响甚小。核素植入-外照射和全身化疗是治疗进展型胰腺癌较理想的组合[1]。
消融治疗，包括光动力、射频和冷冻疗法，已开始应用于胰腺癌的治疗。按照我们的经验，冷冻加上125碘粒子植入，可较有效地控制胰腺癌的局部进展，在综合治疗中发挥重要作用。
实验研究
为了给临床开展胰腺癌的冷冻治疗提供依据，Korpan[1-2]和他的同事作了下列动物实验。20只狗作为实验对象。剖腹，暴露胰腺，用20-mm直径的盘状冷冻探头直接对胰进行冷冻，最低温度为－180℃，持续9分钟，作单个轮回冷冻-复温。结果显示：①冷冻后，立即在探头周围形成冰球，界限清楚，直径12mm（图 4.5-1）；②冷冻完成移去冷冻探头后，见冷冻区与周围未冷冻组织有明确界限；③几小时后，冷冻区肿胀；边缘发红，提示发生无菌性坏死和血栓形成；④4周后，冷冻区出现疏松结缔组织，伴大量血管形成；⑤9～12周后，局部出现紧密结缔组织。
A B C D
图4.5-1实验性冷冻过程
（引自Korpan NN. Basics of Cryosurgery.Wein NewYork:Springer-Verlag，2001:151～154）
A．狗的正常胰腺（P）冷冻前外观；B．应用20-mm盘状冷冻探头给狗胰腺进行冷冻（-180℃，9分钟，单个轮回冷冻-复温）；C．冷冻完成，移去冷冻探头（CZ：冷冻区；PP：胰实质）；D．胰冷冻过程中，给予超声监测（CZ：冷冻区；U：超声探头）
适应证
对已确诊的胰腺癌，多可尝试给予冷冻治疗，如有手术适应证，可在手术中冷冻-切除或单纯冷冻，如无手术适应证，则可作经皮冷冻。
冷冻方法
术中冷冻
常规剖腹，暴露胰腺，应用手触诊和通过术中超声，探明肿瘤大小和位置，并了解周围脏器受累情况。如果发现肿瘤不能切除，则可予以冷冻治疗。其方法是在直视和超声引导下，将冷冻探针插入肿瘤中心部，然后用致冷原激活探针，进行2个轮回冷冻-复温。要求冷冻区超过肿瘤边缘0.5-1.0cm [6，8]（图4.5-2、-3 ）。尽可能避开主胰管。如有胰周肿大淋巴结、肝转移等，可一并予以冷冻。
A B C D
图4.5-2原发性胰头癌冷冻治疗过程
（引自Korpan NN. Basics of Cryosurgery.Wein NewYork:Springer-Verlag，2001:151～154）
A．手术中暴露胰腺癌；B．将20-mm冷冻探头直接放置于肿瘤区，-180℃，单个轮回冷冻-复温；C．肿瘤冷冻后所见；D．复温后所见
A B
图4.5-3 原发性胰头癌冷冻治疗
（引自Korpan NN. Basics of Cryosurgery.Wein NewYork:Springer-Verlag，2001:151～154）
A．术中应用30-mm冷冻探头对胰肿瘤进行冷冻（-180℃）。探头顶端直接置于肿瘤表面；B．冷冻后见冷冻区发白，中心凹陷，边缘界限清楚
经皮冷冻
在超声或CT引导下进行，插针部位取决于肿瘤位置，以从腹后壁进针较为安全。冷冻探针以细径为宜，可用2-mm或3-mm探针。如肿瘤≤3cm，用一根3-mm探针即足够，但如大于3cm，则应同时插入2～3根探针。
A B
A/B．经皮穿刺CT引导氩氦刀冷冻治疗胰尾肿瘤
临床报道
Kovach 等[9]在1995～1999年期间对9例不能手术切除的胰腺癌，在手术中超声引导下，做了10次冷消融治疗。未发生手术内死亡，也无一例术后并发胰瘘和胰腺炎。术后所有病人疼痛均获得到有效控制，止痛剂得以减少，出院时均能耐受正常饮食。Patiutko等[10]对30例局部进展型胰腺癌联合应用冷消融和放疗，发现能有效地缓解疼痛，改善全身状态，提高存活率，术后血清CA19-9下降。在Korpan[6]治疗的患者中，所有胰腺癌对冷冻治疗均呈现良好反应，无一例发生治疗相关性并发症或死亡，术中和术后也未发生出血、胰瘘，或并发感染。作者认为，冷冻治疗胰腺癌几无禁忌证。监于胰腺癌手术切除率很低，而冷冻治疗的并发症发生率和死亡率均很低，因此他主张在大多数病例可用冷冻代替常规治疗。
自2001年以来至2006年4月，应用氩氦冷冻系统，对26例局部进展型胰腺癌作了冷冻治疗。男性18例，女性8例，年龄29～89岁，中位年龄59岁。肿瘤大小（按最大径计）2.3~6.2cm，14例伴胰周淋巴结转移，7例伴肝转移；10例接受手术中冷冻，16例接受经皮冷冻。26例中的9例在冷冻的同时或稍后，肿瘤内植入125碘粒子；21例接受4～21月，其中8例（38％）存活1年以上。
例1 男，61岁。因腹痛作常规检查发现胰腺肿瘤，作化疗4个周期，无改善，肝内出现转移灶。CT 显示胰体部有一4X5.5 cm 大小低密度区，肝内有3个占位性病变，大小2～5cm 不等。血清CA19-9 512 U。给予下列治疗：在CT/超声引导下，经皮冷冻。向胰肿瘤内插入2根2-mm冷冻探针,应用氩氦冷冻系统进行2个轮回冷冻-复温。冷冻范围超过肿瘤5mm；同时经皮植入125碘粒子40粒，主要植入肿瘤边缘区；1周后，在超声引导下，对肝内主要转移结节逐个作了经皮冷冻。术后患者腹痛完全消失。CT复查见胰肿瘤呈坏死性改变，肝内转移灶未增加（图4.5-5）。迄今已存活21个月，CA19-9 在正常范围内。
A B C
图4.5-5 胰腺癌冷冻加125碘粒子植入治疗前后
A．治疗前CT显示胰体占位性病变；B．治疗后1个月，CT 显示胰内肿瘤缩小；C．6个月后复查CT，显示肿瘤缩小
例2 男，36岁。上腹疼痛伴眼睛皮肤发黄半个月。体重明显减轻。超声/CT 检查发现胰头部肿块，胆总管和肝内胆管扩张。血清碱性磷酸酶 650 U，转氨酶（ALT）110 U，胆红素89μmol/L,CA19-9 201U,CEA 28μg/L。给予剖腹探查。术中见胰头部有5 X 5 cm 大小肿块，压迫胆总管下端。肿块质硬。活检冰冻切片检查显示腺癌，分化中等。给予作胆总管空肠吻合术，对胰内肿瘤在直视和术中超声引导下，插入3根2-mm冷冻探针，应用氩氦冷冻系统作2个轮回冷冻复温。术后给予腹腔动脉灌注化疗4次。3个月后复查CT 胰头部肿块内出现坏死，呈蜂窝状（图4.5-6）,CA 19-9 降至48 U。随访14个月，仍健存。CA19-9 31 U（正常上限38 U）。
A B
图4.5-6 例2 治疗后CT 图像
A．治疗后2周，胰头肿瘤内少许坏死；B．治疗后3 个月，胰头部肿块明显坏死，呈蜂窝状
讨论
胰腺癌的治疗迄今仍是十分困难的课题。虽然在手术、化疗、放疗上作了不少改进，但胰腺癌的预后并无明显改观 [2]。冷冻治疗可能是一良好的选择。
Korpan[6]认为，冷冻治疗胰腺癌几无禁忌证,主张在大多数病例用冷冻代替常规治疗。这一看法有待实践确认。但据我们的经验，对于不能手术切除的胰腺癌，冷冻至少有以下优点：①手术探查时，如发现肿瘤不可切除，常规的方法是作捷径手术，而对肿瘤本身不予处理。此时，冷冻正可弥补单纯手术的不足，使手术从“姑息性”变为在某种意义上具有“根治性”。而且，冷冻创伤小，不会增加术后并发症的发生；②如预期不能手术切除，可在CT/超声引导下作经皮冷冻，其效果不一定较手术中冷冻差，且创伤更小，在我们的治疗病例中，尚无严重治疗相关性并发症发生。应用超声内镜引导可能更精确地冷冻靶组织。③经皮治疗除冷冻外，尚可应用其它方法，尤其125碘粒子植入疗法，我们已列为常规方法之一；④冷冻后，肿瘤抗原释放或暴露，可激发机体免疫功能，是为“冷免疫”；⑤冷冻后癌组织对化疗/放疗敏感性增加，为其后综合治疗创造条件。
近年来，光动力疗法（PDT）应用于治疗胰腺癌，其方法是：预先给患者注射光敏剂（例如Photofrin,chlorophyll A 衍生物PheophorbideA），48小时后，经皮向肿瘤内插入光导纤维，输入特殊波长激光进行照射，可引起靶组织坏死。Rogowska等[11]对12例不能手术的胰腺癌，在CT引导下经皮将4根光纤插入肿瘤内。全部病例均能耐受。至作者报道时，7例仍存活，2例分别已生存16和17个月，5例在4～17月后死亡。Abulafi等[12]应用PDT治疗10例不适宜手术的壶腹癌，结果显示3例缓解期达8～12个月，4例的瘤负荷减少。我们正在作冷冻联合光动力疗法治疗胰腺癌的尝试。从理论上看，这种联合是有效的。
结论
冷冻疗法治疗胰腺癌，虽然文献尚少报告，但初步的经验是令人鼓舞的。特别对手术中未能切除的肿瘤，冷冻可使手术从仅是“姑息性”变为具有一定的“根治性”。经皮冷冻创伤小，也甚安全，特别是联合应用其它方法，如125碘粒子植入，看来可作为不能手术的胰腺癌患者的良好治疗选择。
