肿瘤冷冻治疗学|氩氦刀冷冻疗法

冷冻治疗适用于小的孤立性侵袭性乳腺癌、不适宜或不能耐受手术或化疗者，和炎症性乳腺癌（carcinoma erysipelatodes）；乳腺侵袭性导管癌、非钙化性乳腺原位导管癌（DCIS）和退行发育性乳腺癌不宜作冷冻治疗；III和IV期乳癌或复发性乳腺癌伴多个或广泛性转移者，以及对放疗/化疗/内分泌治疗无反应者，可予以姑息性冷冻治疗
对小乳腺癌一般采用在超声引导下经皮冷冻治疗；对病变范围广的较浅的癌肿，如炎症性乳腺癌，采用液氮喷洒法冷冻；对进展性乳腺癌，可采用接触法、穿入法、接触喷洒法、喷洒法或穿刺喷洒法进行冷冻
Sabel等报告29例原发性乳腺癌应用超声引导下冷冻治疗的结果。小于1cm的肿瘤完全成功地被冷冻消融
Morin等报告在开放式MR系统实时监控下，经皮冷冻治疗25例乳腺癌。所有被冰球覆盖的肿瘤组织均被破坏，无组织学残余。MRI和钼靶显示的坏死区在组织学上得到证实。根据围治疗期MRI和治疗后钼靶乳房照相，可预测96%的冷冻结果
对于进展性不能切除性乳腺癌，冷冻治疗可改善症状，延长生命。Tanaka报告52例不能切除性乳腺癌接受冷冻治疗， 12例为原发性，40例为复发性。所有病人对化疗、放疗和内分泌均无反应。接受冷冻治疗后，3和5年存活率均为40%
42例进展性乳腺癌在广州复大肿瘤医院接受了经皮冷冻治疗。1、2、3和4年存活率分别为72%、64％、53.5％和45.5％
相对于射频等热消融治疗方法，冷冻治疗乳腺癌的优点有：不会引起病人疼痛或疼痛轻微、无需麻醉、可用超声实时监视、邻近皮肤的肿瘤可被消融和不会留下疤痕
With the improvements in imaging techniques that have ailowed the earlier detection of smaller breast cancers and the desire for improvements in cosmetic outcome, a number of minimally invasive techniques for the treatment of early stage breast cancers are being investigated. Ablative therapies, including laser ablation, focused ultrasound, microwave ablation, radiofrequency ablation, and cryoablation, have been described. Due to the natural analgesic effect of cold, cryoablation is potentially more patient friendly than other technologies which raise tissue temperature
Indications of cryosurgery for breast cancer are a small solitary invasive breast cancers, smaller than 15 mm with low density on a mammogram and discrete margins and a visible posterior wall at ultrasonography, small breast tumors but are not candidates for surgery or pharmacologic therapy. For inflammatory carcinoma (carcinoma erysipelatodes), which spreads rapidly, cryosurgery with the liquid nitrogen (LN2) spraying technique is the only measure to stop the disease and salvage the patient. Invasive lobular carcinoma and cancers with significant amounts of intraductal carcinoma tend to be multifocal, with some foci too small to be seen on current imaging，are not candidates for this treatment. Cryosurgery for anaplastic cancer may cause unexpected progression of the disease, thus is contraindicated. Any inoperable stages III and IV cancer, not indicated for conventional surgery, and recurrent breast cancer with multiple and wide-spread lesions, resistant to radio/chemo/endocrine therapy, indicated for cryosurgery. Goals of cryosurgery include arresting continuous hemorrhage from an ulcerating tumor, reducing malodorous discharge, reduction in the tumor bulk, and alleviating intractable pain
There are following kinds of cryosurgery for breast cancer:penetration method, is the best of all of the cryosurgical techniques for various size of tumors; contact method: the most frequently used and safe, with a variety of probe-tip adaptors to fit the size and shape of the tumor; contact method plus spraying method: frequently used safely for bulky and for wide-spread tumors, to expedite freezing; penetration method plus spraying method: for massive tumors, it is the most powerful method
Sabel et al reported that twenty-nine patients with ultrasound-visible primary invasive breast cancer less than 2.0 cm were enrolled. Twenty-seven (93%) successfully underwent ultrasound-guided cryoablation with a tabletop argon gas– based cryoablation system. Standard surgical resection was performed 1 to 4 weeks after cryoablation. Cryoablation successfully destroyed 100% of cancers <1.0 cm. For tumors between 1.0 and 1.5 cm, this success rate was achieved only in patients with invasive ductal carcinoma without a significant ductal carcinoma-in-situ (DCIS) component
Morin et al reported that under the guidance of near–real-time T1-weighted FSE images of a 0.5-T open-configuration MR system, percutaneous cryosurgery was performed in 25 patients with operable invasive breast carcinoma, 4 weeks prior to their scheduled mastectomy. Results: Percutaneous cryosurgery resulted in no serious complications, either local or systemic. All tumoural tissues included in the cryogenic “iceball” were destroyed, with no viable histologic residues. Ablation was total in 13 of the 25 tumours treated. Combining periprocedural MR images with postprocedure scintimammographic findings enabled a 96% rate for predicting the cryosurgical results
For advanced breast cancer，cryosurgery can improve patient’s condition and prolong survival. Tanaka showed 52 patients with breast cancer，including 10 primary advanced and 42 recurrent，who underwent cryosurgery.Three- and four-year survival was 40%.This figure is not disappointing, given the patient’s severe condition
Fifty two patients with advanced breast cancer received percutaneous cryosurgery in Fuda Cancer Hospital Guangzhou. One-,two, three and four-year survival was 71%,64%,53.5% and 45.5%,respectively
Compared with heat generating ablation technologies, advantages of cryosurgery are office based treatment，no pain associated with cooling without anesthesia，real-time visualization with ultrasound tumors close to the skin can be ablated，imaged lesion resorbs over time without increased scar formation
In conclusion: for early stage breast cancer, cryoablation is a safe, well-tolerated office-based procedure. Ability to find appropriate candidates for this type of procedure will determine its usefulness. Candidates that have unifocal breast cancer with margins that are accurately defined with imaging studies will benefit from this office based new modality. For the advanced breast cancer, cryosurgery as one of combination therapies, has a good palliative efficacy

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。在美国，每年新发乳腺癌病例达184 200例。在中国和东南亚，近年来乳腺癌的发生率逐年上升。由于乳腺癌筛查的开展和推广，临床上发现的小乳腺癌病例越来越多，与此相适应，治疗方法也不断得到改进，病人存活率逐步提高。全体病例的５年存活率在1977年为75％，1990年已增加到90％[1]。

治疗概述

早期乳腺癌的主要治疗手段是全乳切除或保守性切除加术后放疗。多中心随访研究显示接受全乳切除、乳腺肿块切除术，或肿块切除术加放疗的病人，他们的总存活率无明显差异。鉴于此，目前乳腺癌外科治疗趋向于采用较保守的方法[2]。改良根治性乳腺切除或部分乳腺切除术加放疗被认为是I期或II期乳腺癌治疗的最佳选择[3]。

III期乳腺癌系指局部进展但无远处转移者。这些病人常有隐匿性转移，因此应早期给予全身化疗。目前认为该期乳腺癌最适合的治疗方法是保乳手术加化疗和放疗。

乳腺肿块切除术虽较之全乳切除有很大的改进，但仍然是侵袭性过程，会带来美容破坏的后果。正由于这个原因，临床上对一些微创性经皮消融治疗予以极大关注。

随着影象技术的进步，一些微创性技术相继被应用于治疗乳腺癌，尤其是小的乳腺癌，这些技术包括激光消融、超声聚焦消融、微波消融、射频消融和冷冻消融[4]。所有这些治疗手段均有侵袭性小、不破坏乳房外观、并发症少、恢复时间短和费用低廉等优点。对于进展型乳腺癌，这些技术能减少瘤负荷，改善病人的疼痛，为其他治疗创造条件[5]。

冷冻治疗乳腺癌的实验研究

早在上世纪60年代初冷冻疗法即应用于治疗肿瘤，但应用于治疗乳腺癌者却不多。Staren等[6]在实验性乳腺癌研究了冷冻治疗的可行性和效果。I期研究的对象是Spague－Dawley小鼠，用致癌物诱发乳房腺癌。发现单次短时间（＜7min）冷冻即可将小1.5cm的肿瘤全部杀灭。在此治疗中，每个肿瘤边缘区温度为-40℃；II期实验采用DDA/IJ鼠，制造移植性乳房腺癌，也是采用单次冷冻，但使肿瘤边缘温度降至-70℃，其结果与I期研究结果无差异。只要冰冻区覆盖整个肿瘤，并维持至少15分钟，则不论肿瘤大小，均可将癌细胞全部杀灭；III期研究在狗和绵羊身上进行，采用2个轮回冷冻-复温，并用超声监视冷冻区，结果表明这种冷冻处理可同样使大动物的实验乳腺癌予以清除。

Sabel等[7]发现冷冻可启动炎症反应，促进肿瘤特异性抗原的表达，引发实验性乳腺癌动物的抗肿瘤免疫反应。进一步研究发现冷冻治疗可使实验性乳癌鼠的白介素（IL）-12和γ-肿瘤坏死因子水平升高，在肿瘤引流淋巴结内呈现肿瘤特异性T细胞反应。

冷冻治疗乳腺癌的适应证

病例的选择可按以下原则[8,9]：

适应作冷冻治疗最理想的对象是小的孤立性侵袭性乳腺癌，钼钯摄影显示肿瘤小于15mm，呈低密度、边缘清晰，超声上显示肿瘤后壁者
小乳腺癌，不适宜或不能耐受手术或化疗者
两侧乳房以前无乳腺癌病史者
乳腺侵袭性导管癌，常趋向多灶性分布，或有隐匿性小癌灶存在，不适宜作冷冻治疗。非钙化性乳腺原位导管癌（DCIS）也不宜作冷冻治疗
乳腺内存在散在可疑性钙化常合并导管内癌，不适宜作冷冻治疗
无淋巴结肿大和转移证据者
某些特殊类型的乳腺癌，如粘液性、髓性（medullary）、顶泌性（apocrine）乳癌，由于目前尚缺乏充足资料，进行冷冻治疗应慎重
III和IV期乳癌不能常规手术治疗者，或复发性乳腺癌伴多个或广泛性转移者，以及对放疗/化疗/内分泌治疗无反应者，可考虑予以冷冻治疗，其目的包括制止溃烂瘤灶的出血，减少恶息的分泌物，减少瘤负荷，缓解剧烈的疼痛等
炎症性乳腺癌（carcinoma erysipelatodes）常会迅速播散，应用液氮喷溅技术进行冷冻治疗是制止疾病进展和拯救病人的唯一手段
退行发育性乳腺癌（anaplastic cancer）冷冻治疗后可加速发展，列为禁忌证

治疗前准备

冷冻治疗前对肿瘤大小、范围和边缘作正确的估计和评价，对于有效地实施冷冻治疗十分重要。应作钼钯X线摄影、超声和超声引导下带芯针活检等一系列检查。术前活检尤为重要，因为冷冻将摧毁所有肿瘤组织，术后不能再作活检，而对乳腺癌作组织学精细的研究是评价预后和制定进一步治疗计划（包括内分泌治疗、分子靶向治疗）的基础。
磁共振（MR）能发现其他技术无法探测到的隐匿性病变，有助于估计肿瘤范围，冷冻治疗前应尽可能使用。

冷冻技术和过程

冷冻可采用液氮或氩氦冷冻系统，冷冻探针的选择取决于肿瘤大小和状态。

小乳腺癌

常采用带有细径冷冻探针的氩氦或液氮冷冻系统。目前已有小型专用于乳腺肿瘤的冷冻仪应用于临床（图3.5- 1 ）[10]。一般在超声引导下经皮穿刺进行冷冻治疗。

图3.5-1 专用于乳腺癌治疗的桌面型氩氦冷冻仪　
(引自 Kaufman CS and Rewcastle JC. Technol Cancer Resear Treat 2004;3( 2):174)

应用超声确定肿瘤和进针位置，并在皮肤上作出进针记号。在进针部位，用２％利多卡因２～５ml注射于皮内皮下，作局部麻醉，局部作一小切口。从此切口经皮穿入冷冻探针。在超声监视下，将探针插入肿瘤内，其顶端距肿瘤远端1.0～1.5cm（图3.5-2 ）。根据肿瘤大小，可选择不同直径的探针。一般采用２-或３-mm探针，可在肿瘤不同部位，同时插入2～3根或更多探针。目前常采用氩氦冷冻系统实施冷冻治疗。冷冻过程由双轮回冷冻-复温组成。每个冷冻循环包括高冷冻期和低冷冻期，两期之间有一间隙，每期时间取决于肿瘤大小。高冷冻期系使用100%效率的氩气持续冷冻，而低冷冻期系采用10%效率的氩气冷冻（每10秒冷冻期中冷冻１秒停止９秒）。高冷冻期总时间应为低冷冻期的1.5～5.0倍。一般低冷冻期为2～4分钟。当冷冻开始后，在超声上肿瘤便迅速被冰球覆盖。要求冰球体积超过肿瘤边缘至少１cm。复温可采用被动或主动方式。被动复温一般需10～12分钟，主动复温系输入氦气进行。整个冷冻过程约需30～40分钟（图3.5-3 ）[9]。

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         图 3.5-2 小乳腺癌冷冻治疗方法　
        (引自 Kaufman CS and Rewcastle JC. Technol Cancer Resear Treat 2004;3( 2):174)
        A．冷冻探针在超声监控下插入乳腺肿瘤内，图右侧显示超声探头；B．冷冻探针插入的位置示意图

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        图3.5-3 左侧乳腺癌在超声引导下行氩氦冷冻治疗过程　
        A．治疗前超声显示左侧乳腺癌，肿瘤大小为28X13X30 mm；B．在冷冻治疗中，冷冻探针插入肿瘤内；C．冷冻治疗中，超声显示冰球覆盖肿瘤

整个冷冻过程中，应持续应用超声监测探针位置和冰球大小。在超声上，冰球表现为不断增大的低回声圆形或椭圆形区，后方有浓密的声影。冰球大小大致与肿瘤大小相一致，但一般被消融的组织比超声上显示的冰球要小。为监测靶组织内温度，可同时插入温差电偶针，在冷冻前将电偶针插至肿瘤中心和基底部以及邻近肿瘤的正常组织内。

为防止冷冻区皮肤损伤，可将5~15 ml无菌生理盐水皮下注入冰球前方，使超声上见到的冰球与皮肤距离在5mm左右。必要时可反复注射。生理盐水可增加冰球和皮肤之间距离，从而可保护皮肤免受冷冻损伤（图3.5-4 ）。拔除冷冻探针后，压迫乳房20分钟左右，然后加上压力绷带，以减少皮下血肿形成的危险。
能喷溅液氮的冷冻仪适用于病变范围广的较浅的癌肿，如炎症性乳腺癌。

图3.5-4 乳腺癌冷冻治疗期间向冰球边缘与皮肤之间注射生理盐水
冰球前缘呈高回声，后部呈浓密声影。箭头显示冰球边缘与皮肤间距离增大（至少5mm),从而可预防皮肤被冷冻损伤

磁共振（MRI）（介入型、开放式）引导冷冻治疗乳腺癌可更清楚显示冷冻过程，可明确区分冷冻与非冷冻区，正确估计冰球大小，因此特别适用于乳腺癌冷冻治疗，但费用贵，难以常规应用。
小乳腺癌冷冻治疗后，应定期检查邻近或腋下淋巴结，必要时应予放疗。通过内科评价，决定是否给予化疗和内分泌治疗。每３个月随访一次，连续２年，随后，每半年随访一次。如果影像学检查发现异常，应作芯针活检，包括取冷冻中心区、边缘区等多个部位的组织进行检查。对活检阳性的组织应及时给予外科切除和适当内科处理。

进展性乳腺癌

冷冻方法可选用[8]：

接触法：按肿瘤大小、形状，采用带有不同顶端接合器的冷冻探针；如果肿瘤形态不整，可在肿瘤表面涂凡士林，使表面变平，以增加接合器与肿瘤的接触；分区冷冻；各区之间应交叉
穿刺法：直径8～13-mm的大号冷冻探针，或用多根冷冻探针同时插入靶组织。当肿瘤大、表面硬，难以穿入冷冻探针时，可用电刀作一小十子切口，从此切口穿入探针。此法缺点是复温拔除探针后可发生出血。为防止此并发症发生，应向针眼内填以氧化纤维素棉花和/或凝血剂，术后胸部绑上弹力绷带
接触喷洒法：适用于大乳腺癌。其方法是同时应用液氮喷射器和带宽接合器的冷冻探针进行冷冻。在预定冷冻区周围涂上凡士林，防止液氮伤及正常皮肤(图3.5-5)
喷洒法：适用于小的皮肤转移。有两种喷洒方式：一是闭合式，将液氮喷洒到专用喷洒圆柱内；二是开放式，直接将液氮喷洒到病变表面（图3.5-6）
穿刺喷洒法：适用于大的肿瘤

温度监测：在肿瘤内、肿瘤边缘和邻近正常组织内，至少插入3根温差电偶
冷冻温度、时间和次数：冷冻探针顶端温度应降至-100℃~-180℃，冷冻3-10分钟；冷冻区超过肿瘤至少1cm；作2～3个轮回冷冻-复温
复温：一般自然复温。如用氩氦冷冻系统则可用氦气主动复温
坏死组织清除和皮片修补：2-3周后，用剪刀或电刀将坏死组织去除。同时作活检，如有肿瘤残存，则再次冷冻治疗。在坏死组织去除后1个月左右，移植皮片覆盖皮肤缺损处

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        图3.5-5 接触-喷洒法冷冻治疗进展性乳腺癌：
        (引自Tanaka S.Cryosurgery for advanced Breast Cancer.in:Korpan NN(ed).Basics of Cryosurgery.WeinNewYork.2001:117～120)
        A．划定冷冻部位，周边插上温差电偶针；B．冷冻过程中；C．冷冻后表现，白色是外涂的凡士林

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        图3.5-6 喷洒法治疗乳腺癌过程
        (引自Tanaka S.Cryosurgery for advanced Breast Cancer.in:Korpan NN(ed).Basics of Cryosurgery.WeinNewYork.2001:117～120)
        A．左侧乳腺癌多发性局部复发；B．喷洒圆锥体盖于病灶上，液氮直接喷于圆锥体内（闭合性喷洒）；C．去除坏死组织，给予网状皮片移植

临床报道

小乳腺癌

Marilyn等[9]在一份前瞻性多机构研究中，评价了冷冻消融对９例小侵袭性乳腺恶性肿瘤的疗效。病人肿瘤为单个，大小均小于1.8cm。冷冻治疗过程中病人无不适，均处于清醒状态，无一例需要应用镇静剂。无任何并发症发生。尽管有些肿瘤靠近皮肤，但均未发生皮肤冻伤。冷冻治疗后14～23天，９例全部接受了冷冻肿块切除术，组织学检查于7例（78%）显示无残存癌组织存在，１例有小灶性侵袭性癌，１例存在多灶性导管原位癌。凡大小为1.7cm或小于1.7cm的肿瘤在冷冻治疗后，均无癌肿残存。

Pfleiderer等[11]研究了超声引导下冷冻治疗乳腺癌的可行性。共15例患者16个乳腺癌瘤接受冷冻治疗。肿瘤平均大小21±7.8mm。将3-mm冷冻探针在超声引导下插入肿瘤内，作冷冻-复温２个轮回，一般冷冻7～10分钟和复温５分钟。平均冰球大小为28±2.7mm。无严重并发症发生。５天后手术切除肿瘤，作组织学评价。5个直径小于16mm的肿瘤在冷冻治疗后，原肿瘤处均未显示任何癌肿残留，但有２例在周围组织中有原位导管癌存在；11例肿瘤大小达到或大于23mm，冷冻后肿块坏死不完全。作者认为，侵袭性小乳腺癌可应用冷冻方法治疗；原位导管癌在术前往往不能探测到，以致可能不能完全被冷冻消融；凡大小达到或大于15mm的乳腺癌，应使用2根或多根冷冻探针，增大冷冻范围，以达到使肿瘤完全消融的目的。

Sabel等[12]报告29例原发性乳腺癌应用超声引导下冷冻治疗的结果。所有肿瘤大小等于或小于２cm。27例成功地接受了超声引导下双轮回冷冻-复温的冷消融治疗。1～4周后作标准外科肿瘤切除。结果显示，小于1cm的肿瘤完全成功地被冷冻摧毁；1.0～1.5cm的肿瘤如为侵袭性导管癌不伴明显原位导管癌成分，也能被冷冻成功地消融；大于1.5cm的肿瘤在冷冻后常有残存癌肿存在。因此作者认为冷冻治疗仅适用于直径小于1.5cm，不伴原位导管癌的乳腺癌患者。

Roubidoux等[13]报告9例小的单个侵袭性乳腺癌，肿瘤大小平均12mm(8～18mm），接受氩氦冷冻治疗，2-3周后给予肿块切除。手术切除标本显示7例（78%）无残存癌肿存在。所有等于或小于17mm 或超声上不显示针状边缘的患者中，无一例有癌肿残留。

Kaufman和Rewcastle[10,14]复习了29例乳腺癌冷冻治疗的经验。冷冻治疗后2周，手术切除冷冻区肿瘤，大体上显示被冷冻的靶组织呈坚硬的出血性肿块，组织学检查显示局部癌细胞坏死（图3.5-7，8）。所有小于１cm的肿瘤均成功地被冷冻摧毁；病理分类为I期的肿瘤无一例有残存癌组织存在。

        A                                        B
        图3.5-7 乳腺癌冷冻后2周切除的癌组织
        （引自Kaufman CS and Rewcastle JC. Technol Cancer Resear Treat 2004;3( 2):174）
         A．系列切片大体标本，见出血灶，周围为脂肪组织；B．组织学显示组织坏死

A B C

        D                              E                                F
        图3.5-8浸润性乳腺癌冷冻治疗前后超声和组织学改变
        （引自Kaufman CS and Rewcastle JC. Technol Cancer Resear Treat 2004;3( 2):174）
        A．治疗前超声显示乳腺内肿瘤；BC．超声引导下冷冻中，超声显示冰球覆盖肿瘤；D．治疗前活捡显示侵袭性腺癌；E．冷冻治疗后手术样本组织学检查显示广泛性的坏死；F．粉刺状坏死区域 (左侧) 和出血性透明质样坏死 (右侧)(苏木精-四溴萤光素染色切片)

Morin等[15]报告在开放式MR系统实时监控下，经皮冷冻治疗25例乳腺癌。全部在24小时内手术切除肿瘤作组织学检查，发现所有被冰球覆盖的肿瘤组织均被破坏，无组织学残余。在25个肿瘤中13个被完全消融。MRI和钼靶X线摄影显示的坏死区均得到组织学证实（图3.5-9，图3.5-10）。作者认为，根据围治疗期MRI和治疗后钼靶X线摄影，可预测96%的冷冻结果。

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        图3.5-9 乳腺癌冷冻治疗的MRI图像
        (引自Morin J，et al. Can J Surg 2004;47:347～351)
        A．治疗前，MRI显示肿瘤；B．治疗中，显示不断增大的冰球；C．1个月后见死亡肿瘤组织

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        图3.5-10 乳腺癌冷冻前后钼靶X线摄影的表现
        (引自Morin J，et al. Can J Surg 2004;47:347～351)
        A．冷冻前1周，肿瘤区呈类圆形阴影；B．冷冻治疗后4周，肿瘤阴影近乎消失；C．组织学上显示肿瘤坏死

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        图 3.5-11 进展性左乳腺癌冷冻治疗过程
        (引自Tanaka S.Cryosurgery for advanced Breast Cancer.in:Korpan NN(ed).Basics of Cryosurgery.WeinNewYork.2001:117～120)
        A．治疗前；B．冷冻治疗中；C．冷冻后3周，坏死组织皱缩，形成焦痂；D．给予坏死组织靖除，移植皮片

例2 53岁，女性，复发性局限进展性左乳腺癌。给予接触-喷洒法冷冻，共冷冻7个部位。先用接触法，冷冻至-170℃，作2个轮回冷冻-复温，每个轮回5分钟，再将液氮喷洒至肿瘤表面，持续7分钟。结果引发肿瘤完全坏死。坏死组织脱落后，对创面作皮片修补（图3.5-12）。随访3年，未见复发。

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        图3.5-12 左乳腺局部进展性癌冷冻治疗过程　
        (引自Tanaka S.Cryosurgery for advanced Breast Cancer.in:Korpan NN(ed).Basics of Cryosurgery.WeinNewYork.2001:117～120)
        A．冷冻治疗前；B．接触-喷洒法冷冻过程中；C．3周后，肿瘤完全坏死

2001年7月至2005年12月期间，42例进展性乳腺癌在广州复大肿瘤医院接受了经皮冷冻治疗。该42例中，15例接受冷冻加全身化疗，27例接受冷冻加化疗和内分泌治疗。结果如表3.5-1。两组之间疗效无明显差异，总1、2、3和4年存活率分别为72%、64％、53.5％和45.5％。考虑到这些病人全身状态均很严重，这一疗效是令人鼓舞的。

表3.5-1 42例进展性乳腺癌冷冻治疗的结果

治疗分组例数		存活　率　％
治疗分组例数		１年	2年	3年	4年
冷冻＋化疗	15	68	63	56	47
冷冻＋化疗＋内分泌治疗	27	74	65	51	44
总　计	42	72	64	53.5	45.5

例3 女性，50岁，2年前无意中发现双乳房肿块，逐渐长大，至半年前右乳肿块开始破溃。给予介入治疗和经皮冷消融，术中取病理检查，显示右乳浸润性导管癌，ER（++），PR（+）,C-erbB2(-)。术后肿块逐步缩小。给予3个周期化疗。3个月后，局部破溃愈合，肿块缩小，给予右乳腺肿块切除，肿块组织学检查未找到癌细胞（图3.5-13 ）。迄今患者无病存活已3年。

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        图3.5-13 例3 乳腺癌冷冻治疗前后　
        A．治疗前，肿块破溃；B．正在作经皮冷冻治疗；C．冷冻后3个月，局部破溃已愈合

例 4 女，43，因右乳腺包块6月余入院。检查发现右乳腺外上象限包块，约7×6cm，质硬。穿刺活检诊断为低分化乳腺腺癌IV期，T4NxMx，免疫组化ER（+），PR(+),CerbB-2(+++)。在局麻下行右侧乳腺肿块经皮冷冻治疗。术后给予3个周期化疗。CT显示肿块逐步缩小，PET-CT显示肿瘤无代谢活性（图3.5-14 ）。迄今无病存活19个月。

       A                                            B                                         C
      图3.5-14 例4 右乳腺癌冷冻前后影像改变
       A．冷冻前，CT见乳房内肿块；B．冷冻后1个月，CT显示右乳房肿块缩小；C．PET-CT显示右乳房肿块处无代谢活性

例3 女，54岁。左乳房肿块2年，近6个月局部破溃。检查发现左侧乳房乳头下方有13 X 15cm大小的肿块，质硬，表面皮肤溃烂。肿块活检：低分化性乳腺癌。给予氩氦刀冷冻，肿瘤坏死缩小后行手术切除（图 3.5-15）。病检均为坏死组织未见癌细胞。随访16个月，未见疾病复发。

        A                                     B                        C                               D
      图 3.5-15 例5 治疗前后表现
      A．治疗前乳腺癌外观，皮肤溃烂；B．治疗前CT显示左乳房部位占位性病变；C．冷冻后坏死组织行手术切除；D．切下的标本病检均为坏死组织，未见癌细胞

讨论

早在18世纪即有人应用冰盐水溶液治疗进展性乳腺癌和子宫颈癌。目前，冷冻疗法己被用作①小乳腺癌的根治性治疗，和②局部进展性不能切除性或对放/化疗无反应或复发性乳腺癌的姑息性治疗[4,6]。

为什么考虑将冷冻疗法作为乳腺癌肿块手术切除的替代治疗？

过去20年内，乳腺癌的标准治疗己从乳房切除术过渡到较保守性的肿块切除加放疗。在美国和欧洲所作的多中心研究表明，在适当选择的病例，上述两种治疗的长期效果无明显差异[17,18]。

虽然肿块切除术的侵袭性较原先的乳腺癌根治术为小，但仍需要外科切开、分离、麻醉，仍有术后疼痛、需要一定时间的康复和破坏美容等问题。女性病人往往不仅要求治疗她的癌肿，而且要求治疗的侵袭性最小，最大限度地保持她的乳房外观不被损伤。由于广泛开展钼钯X线筛查，一些小乳腺癌不断被检查出来，因此医生和病人均迫切希望用微创方法代替手术，而经皮冷冻治疗基本上可满足上述要求。

手术肿块切除和原位冷冻消融的比较

目前看来，肿块切除和原位消融各有优缺点，选择治疗方法时应根据病变状态、病人要求和医生的经验等。乳腺癌肿块切除术需在手术室内，在全身麻醉下进行，需手术切开、分离，可留下手术疤痕。其优点是可及时取得肿瘤及其周围组织，进行病理学检查，以判断治疗彻底性；原位消融术，如冷冻治疗，摧毁的是乳房内肿瘤组织及其周围少量正常组织，无需手术切开和分离，因此一般不会留下疤痕。其缺点是治疗效果与医生经验有密切关系，冷冻过程中不能取到完整的活组织，其治疗的彻底与否需待术后定期随访影像学检查和活检而定。

冷冻治疗与热消融技术的比较
除冷冻疗法外，尚有一些热力消融技术应用于治疗乳腺癌，这些技术有射频、激光、微波、超声聚焦等，其中射频和激光较常应用[19,20]。射频电流通过探针进入靶组织内，引起离子运动，产生摩擦热，使组织产生凝固性坏死。射频探针常呈多瓜形，进入靶组织后顶端散开，导致靶组织内温度急剧提高。激光消融系通过激光纤维，将激光引入靶肿瘤组织内，通过光热效应产生热，引起肿瘤坏死[21,22]。微波消融系将微波能量聚焦于肿瘤组织内，靶组织吸收微波能量，引起其内温度升高[23]。

所有上述技术均是通过升高乳腺肿瘤组织内温度达到破坏癌细胞的目的[24]。但热消融治疗乳腺癌具有以下缺点：①由于乳房组织主要为脂肪和间质成分，以致热在乳房内传导（组织阻抗）可能不均匀，对癌细胞的破坏也不一致，可能有一部分癌组织被过度治疗，而另一部分癌组织被治疗不足；②组织内温度升高会引起病人疼痛，因此常需给病人麻醉，而局部注射麻醉药可改变热传导，以致影响消融效果；③治疗邻近皮肤的肿瘤时，可伤及正常皮肤；④治疗过程中难以进行实时超声监视[25]。

冷冻疗法则不具有以上缺点，因此常被临床上作为原位消融治疗乳腺癌的首选方法（表3.5-2）

表3.5-2 冷冻疗法治疗乳腺癌相对于热消融的优点

无需在手术室内完成
不会引起病人疼痛或疼痛轻微
无需麻醉
可用超声实时监视
邻近皮肤的肿瘤可被消融
随着时间推移，冷冻组织可被吸收，不会留下疤痕

作为乳腺癌的初次治疗

冷冻疗法作为小乳腺癌的初次治疗，归结起来有如下优点[26,27]：

通过钼钯摄影查出的小乳腺癌，半数以上可通过冷冻疗法治疗。理想的治疗对象是：小于15mm的肿瘤；钼钯X线片上低密度的肿瘤；超声上显示不连续性边缘（discrete margin）和后壁可见者；
小乳腺癌冷冻的疗效可与肿块切除相媲美
病人易耐受，不会产生疼痛，无需麻醉，或仅需少量局部麻醉
操作简单，其过程相当于超声引导下活组织检查
不会留下疤痕，能保持乳房外观完整，即使对靠近皮肤的肿瘤，也不会伤及皮肤
有证据显示冷冻治疗可诱发抗肿瘤免疫反应，这对预防肿瘤复发显然有益

冷冻治疗前，正确的测定肿瘤大小、范围和位置，对于选择合适的病例十分重要。钼钯X线摄影和超声可达此目的。原位导管癌冷冻的效果不佳，磁共振（MRI）可查出其他影像学检查无法显示的隐匿性病变，因此，应尽可能予以检查。

冷冻治疗后，超声上显示靶组织呈高回声区，钼钯X线片上显示密度增高影，这些表现常提示肿瘤己完全被冷冻消融。但脂肪坏死也可在超声上产生高回声改变。如果在肿瘤周围有模糊的高回声区，应考虑到脂肪坏死，必要时在超声引导下作活检证实。

值得注意的是，冷冻过程中，超声上肿瘤后缘往往不能清楚显示，这在评价肿瘤是否完全被冷冻时应予注意。为了克服此缺点，冷冻范围应适当扩大。

作为进展型乳腺癌的姑息治疗

不适宜手术切除的III、IV期乳腺癌、复发性乳腺癌、伴有多发性或远处转移、对化疗/放疗/内分泌治疗无反应者，特别是炎症性乳腺癌，冷冻疗法可作为有效的姑息治疗手段。其目的是制止从溃烂肿瘤出血、减少恶臭的分泌物、减少肿瘤负荷、缓解难以制止的疼痛。在此，有几点值得注意：①冷冻治疗甚为安全，即使对消耗性病例也可应用；②炎症性乳腺癌进展迅速，冷冻是唯一可遏止其发展的治疗手段；③退行发育性乳腺癌（anaplastic breast cancer）冷冻后可加速进展，不宜接受冷冻治疗。

需要进一步研究的问题
对于冷冻疗法治疗乳腺癌，有以下问题需要进一步研究：

冷冻疗法治疗乳癌失败的原因主要是治疗区以外有病变存在，而这些病变难以用常用的影像技术显示。改善术前影像检查是提高治疗效果的关键。MRI可提高原位导管癌的诊断效率，但费用昂贵，难以常规应用
死亡癌组织碎片即使在冷冻１年后仍可存在，可被误认为癌肿残存或复发。因此，应采用多种影象技术，如钼钯摄影、超声、MRI以及活检予以鉴别。活检时应注意吸取治疗区与未治疗区连接处组织进行检查
大多数乳腺癌转移发生在诊断后初5年内，但也可迟至10年甚至20年后，因此预防复发极为重要。如同手术切除一样，冷冻治疗后也应给予一系列辅助治疗，如放疗、全身化疗和内分泌治疗，对淋巴结应该作仔细评价，并采用相应处理措施。辅助化疗常属必要，尤其对进展型乳腺癌。冷化疗是一种新的抗癌模式。业已证明，在冷冻过程中或冷冻后１小时内，静脉输注的丝裂霉素C可高浓度积聚于被冷冻的肿瘤及其周围组织内，从而扩大冷消融的效果。有主张在作第二轮回冷冻-复温前，肿瘤内或在其周边局部注射抗癌化疗药，可明显提高抗肿瘤作用[28]
有人发现，冷冻消除主瘤后，未消融的癌肿变小，转移性淋巴结自发性退缩，提示发生冷免疫强化。因此，在冷冻治疗后，给予适当的生物反应调节剂有助于提高机体抗肿瘤免疫，这在治疗双侧进展性乳腺癌时可能更具意义[29,30]

结论

冷冻疗法正成为乳腺癌的重要治疗手段。对于早期小乳腺癌，经皮冷冻治疗可取得与肿块手术切除相似疗效，而且其侵袭性小，不影响乳房外观，无疑成为优于后者之处。对于进展性乳腺癌，冷冻疗法可作为有效的姑息手段。从目前乳腺癌外科治疗趋于较保守这一理念出发，对局限性乳腺癌可否采用经皮冷冻代替手术，是值得探讨的课题。由于乳腺癌是一全身性疾病，因此不管冷冻治疗用于哪一种适应证，术后化疗/放疗殊为必要。