- 对支气管内阻塞性肿瘤合并支气管外肺实质内肿瘤患者，单用支气管镜冷冻和经皮冷冻均不能达到治疗效果， 联合应用光动力疗法（PDT）和经皮冷冻治疗，可分别消除管腔内外肿瘤，起相辅相成作用
- 光动力疗法（PDT）是一种非产热性光化学反应，能引发直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，尚能启动抗肿瘤免疫反应，导致癌细胞凋亡和坏死。临床应用显示PDT对支气管内肿瘤有良好治疗作用
- 笔者等应用PDT和经皮冷冻联合疗法治疗不能手术切除、梗阻性非小细胞性肺癌（NSCLC）４１例。结果显示90.2%的病例主观症状有不同程度改善；支气管镜复查发现所有病例的管腔内肿瘤均有不同程度消融，41.5%病例的肿瘤完全消失； CT显示CR34.1%，PR 41.4％，原有肺不张的患者中29.6%的肺不张消除，50.4％的症状明显改善，６和12个月存活率分别为44%和71％
- PDT的主要不良反应为光敏感，治疗后至少1个月内皮肤和眼应避免暴露于日光和室内强聚焦光下
- For patients with obstructive endobronchial tumor associated with extrabronchial tumor in parenchyma of lungs, endobronchial cryosurgery or percutaneous cryoablation alone is no useful. Combination of photodynamic therapy and percutaneous cryoablation can eliminate endo- and extra-bronchial tumor masses, respectively, and is complementary to each other, therefore, raise the therapeutic efficacy for unresectable obstructive non-small cell lung carcinoma(NSCLC)
- Photodynamic therapy(PDT) is a non-thermal light chemical reaction，generate reactive single state oxygen and photochemical substance that are toxic to cells and result in local vascular lesion to lead to apoptosis and necrosis of cancer. There is evidence that PDT can initiate an antitumor immune reaction
- Forty-one patients with obstructive NSCLC,whose tumors were considered nonresectable were given the combination therapy. 90.2 percent had some improvement of subjective symptoms. Bronchoscopy showed that endobronchial tumor was ablated on different degrees in all patients, with complete resolution in 41.5 % of patients. CT showed that lung tumor had CR of 34.1% and PR of 41.4%.According to the radiographic evidence,collapse of lung resolved completely in 29.6% of patients with previous collapse, and diminished in 70.4% of patients. The 6- and 12-month survival were 44% and 71% respectively
- PDT makes the skin and eyes sensitive to light. Thus, patients are advised to avoid direct sunlight and bright indoor light for at least 1 month
肺癌主要发生于支气管上皮细胞，少数起源于支气管腺体或肺泡上皮。见于段支气管以上的中央型肺癌占全部肺癌的70%。正因为此，许多患者以支气管阻塞、肺不张为主要症状。对于非小细胞性肺癌（NSCLC），首选治疗是手术，作肺叶切除-支气管成形术，如肿瘤累及两个肺叶，则作全肺切除。
对于不能手术切除的NSCLC或化疗失败的小细胞性肺癌，冷冻治疗是一良好选择（见“3.1 肺癌的冷冻治疗”）。经支气管镜冷冻能消融支气管内阻塞性肿瘤，但对支气管外肺实质内肿瘤，无能为力；相反，经皮冷冻可消融支气管外肺实质内肿瘤，而对支气管内肿瘤难以产生效果。因此，最好的策略是同时应用支气管镜下冷冻和经皮冷冻。
近年来，光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）愈来愈多地被用于治疗阻塞性肺癌，方法简便，效果确实[1,2]，为此，我们联合应用经皮冷冻和PDT 治疗肺癌，介绍如下。
适应证
主要用于不能手术切除的支气管肺癌，支气管镜检查显示支气管内肿瘤存在，伴有或不伴肺不张，同时有肺实质内肿瘤者。
治疗方法
冷冻治疗
在CT引导下，以氩氦冷冻系统作为冷冻原，经皮穿入冷冻探针至肺实质肿瘤内，进行2个轮回冷冻-复温。选用的探针大小和数目按肿瘤大小、部位而定，一般采用小号探针，如肿瘤不超过5cm,插入2-mm探针2-3根，如超过5cm,常需3根以上。
光动力疗法
治疗前常规作支气管镜检查，明确肿瘤部位和病理类型。光敏剂采用Photofrin或Photosan。作光敏剂皮肤划痕试验，注射15分钟后观察局部有无红肿等反应。阴性者给予5mg/Kg加入生理盐水250ml内静脉滴注。滴注完后用生理盐水100ml冲管。注射后48小时,经支气管镜插入柱状光纤，输入630nm 红激光，照射肿瘤。照射的能量密度为200J/cm2，照射范围需超过病灶边缘至少0.5cm，照射时间一般在15-30分钟左右。24小时后，作内镜检查，取出第一次照射后出现的坏死物，根据情况重复激光照射。偶作第三次照射。患者于注射光敏剂后4周内，避免阳光和红外线直接照射，防止皮肤过敏。
上述两种治疗可先后应用，一般先作PDT，后作冷冻，相距2～4天；也可先作冷冻后作PDT，视患者病情而定。
临床报道
2003年，在广州复大肿瘤医院有35例不能手术切除、放/化疗治疗失败的支气管内癌（NSCLC）患者，接受包括PDT在内综合治疗。一般先予经动脉化疗（支气管动脉或支配肿瘤的动脉），然后给予PDT和经皮冷消融。随访期6～21月。治疗结果：12例（34.3%）获CR，16例（45.7%）PR.，3例（8.6 %）MR,4例（11.4%）NC。呼吸困难在64.3％的病例（18/28）明显改善，28.6%（8/28）部分改善；83.9％（26/31）的病例Karnovsky积分增加；１年存活率76.2%。
2004年起，我们首创PDT和经皮冷冻联合疗法治疗不能手术切除性、梗阻性NSCLC。 迄今共治疗４１例。结果显示90.2%的病例主观症状有不同程度改善，症状积分减低，尤其是呼吸困难明显缓解。支气管镜复查发现所有病例的管腔内肿瘤均有不同程度消融，41.5%病例的肿瘤完全消失。CT复查显示CR 34.1 %，PR 41.4 ％。胸片显示原先有肺不张的病例中，29.6%的患者肺不张消除，50.4％明显改善。６和12个月存活率分别为44%和71％。举例如下：
例1 男，49岁。气喘咳嗽痰中鲜红血2个月，伴胸痛，近半月加剧。CT 发现右前肺不张，伴右肺门部肿块。支气管镜检查显示右主支气管有肿块阻塞。活检：腺癌。诊断为中央型非小细胞性支气管肺癌。先给予光动力治疗。1周后，在CT引导下，对右肺门部肿瘤作经皮冷冻治疗。术后症状缓解，肺不张消除（图3.2-1），出院。2个月后患者再度气急入院，给予支气管镜检查，发现肿瘤阻塞右主支气管，再次给予光动力治疗，症状缓解。随访8个月，未见症状加剧，CT复查显示肿瘤未复发.
A B C
D E F
图3.2-1 例1 中央型支气管肺癌治疗前后CT表现
A．CT显示右肺门部肿瘤； B．气管隆突部肿瘤阻塞大部气道；C．支气管镜下见隆突部肿瘤；D．正在作光动力治疗；E．正在作冷冻治疗，见2根探针和冰球；F．8个月后复查CT，肿瘤未复发
例2 男，43岁。气喘、面部浮肿发紫，逐渐加剧1个月，被紧急抬入医院。检查：头面部水肿，充血，颈静脉怒张。CT 显示左肺门部肿块，与主动脉连在一起。支气管镜检查发现左主支气管内肿块，几乎全阻塞管腔。活检：小细胞性肺癌。由于全身情况差，血白细胞3X109/L，不能给与化疗。为改善症状，给予支气管镜下射频消融，再光动力治疗。3天后，咳出大量坏死组织块。1周后，给予CT引导下经皮冷冻治疗（图 3.2-2）。患者头面部水肿逐步消失，颈静脉怒张改善，气急明显好转，1个月后能下地行走。给予支气管动脉化疗和全身化疗，2个月后患者症状全部消失。随访8个月仍存活。
A B C D
图3.2-2 例2肺癌光动力和冷冻治疗
A．治疗前CT 显示左肺门肿瘤；B．给予B超 引导下经皮冷冻治疗；C/D．治疗后患者咳出的坏死组织
对于非肺源性转移性支气管内肿瘤，也可采取类似治疗。我们曾治疗8例非肺源性转移性支气管内肿瘤伴肺内浸润，原发肿瘤包括乳癌2例、结肠癌3例、肝癌2例、肾癌1例。共对21处肺内肿瘤作了经皮冷冻，作PDT 11次。结果显示支气管内梗阻程度从74%减少至16%，平均减少63%；肺内肿瘤PR 5例，MR 1例，NC（稳定）1例。呼吸困难、咯血和咳嗽均有明显改善，中位存活期17个月。
不良反应
经皮冷冻和PDT联合治疗可出现两者各自的不良反应。冷冻的不良反应已在另文中述及。
PDT的主要不良反应为光敏感[3]。所有接受Photofrin病人的皮肤在30天内均呈现光敏性，发生率20%左右。典型的反应为轻至中度红斑，重者可发生肿胀、瘙痒、烧灼感或发生水泡；眼可有不适感。因此，在此期间，皮肤和眼应避免暴露于日光和室内强聚焦光，如手术室灯、牙科灯、汽车灯等。有些病人可能至90天后仍呈光敏性。防紫外线眼罩无效，因为光敏性是由可见光激发的。在户外，病人应穿防护衣，戴黑色太阳镜。但病人不易长居黑房内，室内应有一定的光线，因为让皮肤暴露于柔和的室内光线，可通过光漂白反应（photobleaching reaction）,促发残存的光敏剂灭活。病人应逐步过渡到暴露日光。在暴露强光前，应作暴露试验。暴露一小块皮肤，如果在24小时内发生红、肿、水泡，应更慢地逐步过渡到室外活动。眼周围皮肤往往对光更为敏感，因此作暴露试验时不应采用眼周皮肤。
照射局部常有一过性反应。在治疗支气管内癌时，可因瘤组织坏死脱落而引起暂时性梗阻加重，应及时通过支气管镜将坏死物取出。
少数患者治疗后可发生便秘，此乃与光敏剂的直接作用有关，多为暂时性，无需特殊处理。
讨论
光动力疗法（PDT）是一种非产热性光化学反应，需氧、光敏剂和激光同时参与[4]。光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。肿瘤组织对光敏剂优势摄取,并使之较长时间滞留其内。光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。光敏剂被适宜波长的光激活后，催化分子氧分解，产生激发态反应性单态氧（activated siglet oxygen），后者再与邻近的分子（如氨基酸、脂肪酸或核酸）相互反应，产生毒性光化学产物（图 3.2-3），引发直接的细胞毒性和局部的微血管损伤，导致癌细胞凋亡和坏死[4,5]。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[6] 。现认为，PDT是光化学反应启动的物理、化学和生物学作用的结合。
图3.2-3 光动力疗法原理示意图
照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源，具凝聚性（coherent）和单色性，即产生高能量的单一波长的光波，输出功率可被精确调控，能直接通过纤维光缆，引入中空器官和深在肿瘤内[7，8]。
PDT有以下优点[9]：①对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性；②低毒或无毒性，不会并发免疫抑制和骨髓抑制；③对其他治疗无影响，与手术、化疗和放疗有相互补充作用；④治疗时间短；⑤发生作用快，在48～72小时内发挥作用。
McCaughan[10]报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例16例，治疗后5年估计存活率达93%，Ⅱ期病例中位存活期为22.5个月。Ⅲ、Ⅳ期的存活期受全身情况影响，在KPS（Karnofsky performance status ）50的病例中，Ⅲ期病例的中位存活期7.2个月，Ⅳ期病例6.5个月，Kato等[53]报告95例早期支气管内癌，在PDT治疗后均获完全应答；Cortese等[11]报告23例早期支气管内癌，在PDT治疗后16例获完全应答。Kato 等[12] 在25年内应用PDT治疗264例中央型早期肺癌，CR 84.8%。Jones 等[13]报道10例进展性NSCLC全部对PDT 呈现反应，治疗后中位存活期5.5月。
但PDT不能清除支气管外肺实质内肿瘤，而经皮冷冻可弥补其不足。我们的实践初步证明，联合应用PDT和经皮冷冻，能分别消除管腔内和管腔外肿瘤，对支气管肺癌的治疗有相辅相成之功。由于我们治疗的病例尚少，确实疗效有待进一步观察，但在理论上，这种联合应是治疗支气管肺癌的重要策略。
结论
对于不能手术切除的支气管肺癌，尤其是引起支气管阻塞伴管外肺浸润者，联合应用PDT和经皮冷冻治疗，可分别消除管腔内外肿瘤，起相辅相成作用。
