- 冷冻治疗适用于不能手术切除的肺癌，或肺功能、全身状态均差，不能耐受手术者；放疗、化疗或肺切除后复发的肺癌患者；局限性肺癌，但患者拒绝手术治疗者
- 冷冻疗法主要用于治疗非小细胞性肺癌（NSCLC）；也可应用某些小细胞性肺癌（SCLC），旨在改善症状，或消除瘤负荷，为化/放疗创造条件
- 肺癌冷冻可采取支气管镜下冷冻、剖胸直接冷冻或经皮冷冻
- 支气管内冷冻可作为支气管内肿瘤的姑息治疗。Maiwand等报道，521例连续性病例冷冻治疗后，咯血、咳嗽、呼吸困难和胸痛分别于76.4%、69.0%、59.2%和42.6％的病例得到改善，生活质量Karnofsky积分从60上升到75，平均WHO积分从3.04降至2.20，1年和2年存活率分别为38.4%和15.9%
- Kawamura 等报道20例共35个原发性和转移性肺肿瘤接受了CT引导下经皮冷冻治疗。完全反应（CR）有2例，部分反应（PR）8例，稳定（SD）8例，进展（PD）2例，有效率（CR+PR）50%。随访9～28个月（中位21月），7例（35%）复发（中位至进展时间9个月），1年存活率89.4%
- 笔者等对11例周围性肺癌(NSCLC)（< 5cm）作经皮冷冻治疗，１年、２年和３年存活率分别为100%、84％和64％
- 笔者等对625例不能手术切除的局部进展性NSCLC，作经皮冷冻治疗。340例在治疗后３个月作了CT复查，54例（15.9%）获CR，142例（41.8%）PR，119例（35％）SD,25例（7.4%）PD。150例接受随访12～38个月，1年、2年和3年存活率分别为64％、45％ 和32％
- 经皮肺冷冻的并发症主要有咯血、气胸、血胸、胸腔渗液、并发感染等，一般保守治疗后消失
- 目前认为，冷冻对不能手术切除性肺癌的治疗，在改善患者症状和延长生存期方面有肯定的价值，相信随着技术的改进，冷冻将在治疗肺的各种良恶性病变中，获得更广泛的应用
- Cryosurgery is suited for these patients with lung cancer who are not considered for lung resection because of the advanced stage of the disease or the patient’s poor general condition or poor respiratory function and with tumor recurrence following radiotherapy, chemotherapy or lung resection, and these patients who have localized lung cancer but refuse to receive operative therapy. Endobronchial cryosurgery is used primarily to treat inoperative obstructive central bronchial lung cancer
- The cryosurgery is mainly limited to non-small cell lung cancer( NSCLC). But in some cases of small cell lung cancer(SCLC), cryoablation may be used to decrease tumor loading and to improve symptoms and to offer base for chemo-and radiotherapy
- Procedures of cryosurgery for lung cancer are performed through endobronchial, direct intrathoracic (at exploratory thoracotomy) or percutaneous routes depending upon location and size of tumor.
- Endobronchial cryosurgery can be used as a method of palliative treatment for endobronchial presentation. A number of studies have shown that endobronchial cryosurgery is a safe and effective palliation for malignant obstructive lesions. Maiwand et al reported that a total of 521 consecutive patients with advanced obstructive tracheobronchial malignant tumors underwent cryosurgery. Hemoptysis, cough, dyspnoea and chest pain improved by at least one class in 76.4%, 69.0%, 59.25% and 42.6% (p<0.01) of symptomatic patients respectively, and improvement in one or more symptoms was demonstrated in 86% of patients. Median survival was 8.2 months and 1-and 2-year survival was 38.4% and 15.9%, repectively.
- Direct cryosurgery on carcinoma of the lung was performed on 15 patients at exploratory thoracotomy. Results showed an increase in FEV1 and in FVC.Major symptoms including cough, dyspnoea, and hemoptysis were assessed and showed improvement in 77.8%, 66.7%, and 100% (p<0.01) of symptomatic patients, respectively.
- Kawamura et al reported that 35 small pulmonary malignant tumors in 20 patients were performed percutaneous cryoablation under computed tomographic guidance with local anesthesia for nonsurgical candidates. Results showed that local recurrence of 7 (20%) tumors in 7 (35%) patients during a 9- to 28-month (median, 21 months) follow-up period. One-year survival according to the Kaplan-Meier method was 89.4%.
- Eleven patients with peripheral lung cancer（NSCLC）(<5cm) received percutaneous cryosurgery.1-,2-and 3- year survival rates were 100%,84% and 64% respectively.
- Six hundred and twenty-five patients with NSCLC received percutaneous cryoablation. Posttherapeutic improvement rates were 78.5% for chest pain, 79.2% for hemotoptysis, 69.1% for cough, and 72% for breathing difficulty. A total of 340 patients was followed-up at 3 months after cryosurgery,that showed 15.9% of complete response（CR）, 41.8% of partial response (PR),35% of stabilized disease (SD) and 7.4% of progressive disease(PD).150 patients were followed-up for 12-38 months, that showed that 1-,2-,and 3-year survival rates were 64％, 45％ and 32％, respectively.
- The adverse effects after cryosurgery of lung cancer include haemoptysis, pneumothorax, bloody thorax, pleural effusion and pulmonary infection, generally being recovering with symptomatic management
- In conclusion, cryosurgery for lung cancer may be performed through endobronchial, direct intrathoracic (at exploratory thoracotomy) and percutaneous routes, and it offers an effective therapy in the alleviation of distressing symptoms. As a result, cryosurgery restores pulmonary reserve and respiratory function to a stage that further treatment such as radiotherapy and chemotherapy can be tolerated, thus providing improvement in quality of life and survival. This procedure is well tolerated, and has little or no side effects for patients. Result about cryosurgery for inoperable terminal lung tumors is effective in terms of longer survival and improvement in quality of life. It is considered that cryosurgery will have great potential for wider application in the treatment of a variety of malignant and benign conditions of lungs in the future.
肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，每年全世界有1200万新诊断的肺癌患者，2005年仅在美国新诊断的肺癌即有172，570例[1] 。在病理上，肺癌分为小细胞性（SCLC）和非小细胞性（NSCLC）两类。NSCLC包括鳞癌、腺癌、未分化性癌和大细胞性癌等多种，由于它们在诊断、分期、预后和治疗上相类似，因此临床上常统归为一类。
治疗概述
NSCLC中30%局限于肺实质内，30%扩展到胸腔内淋巴结，40%有远处转移。从治疗角度考虑，可将NSCLC分为下列三类：
- 可切除性肺癌，包括I、II期和选择性III期。这些患者的肿瘤一般可被手术切除，若有手术禁忌证（如心肺功能不全），可接受根治性放疗。以铂类为基础的辅助化疗能提高患者存活率
- 局部（T3、T4）和/或区域性（N2-N3）进展型肺癌。此类肺癌的自然病史在不同患者差别很大。某些病例能从联合治疗受益。对选择性T3或N2肺癌，可予手术切除，术前术后给予化疗或化放疗。对不能切除性或N2-N3肺癌一般仅予放疗和化疗联合治疗
- 有远处转移（M1）者。主要给予化疗和放疗以姑息症状。全身状况佳、女性、转移只限于一处者，生存期较长，给予非单一药物的化疗有一定疗效。以前曾作过铂类化疗者，可予docetaxel、pemetrexed或表皮生长因子受体抑制剂。
在NSCLC患者中，约85%被诊断时即为进展型肺癌，仅20%适于手术治疗。在适合手术的患者中，约20%因肺或其他主要脏器功能不佳而不能耐受手术，有2%～11%在剖胸后发现肿瘤不能切除。整个NSCLC患者的5年存活率仅15%。对于不能手术的患者Ⅰ/Ⅱ期患者，5年存活率0%～42%，完全反应率33%～61%，局部失败率6%～70%。IIIa、IIIb和IV期患者的5年存活率分别仅13%、5％和1%。化疗对NSCLC仅有有限的作用。
对于SCLC，化疗是主要治疗手段。但近年认为，如能手术切除，后果远比单纯化疗为佳。
免疫和分子靶向疗法也用于治疗肺癌，其能延长生存期，但一般仅用于辅助治疗。
近年来，一些新的消融治疗用于治疗不能切除性肺癌[2]，尤其是NSCLC。这些方法包括冷冻、射频、光动力疗法等，不仅可改善患者症状，提高生存质量，甚可在选择性病例达到根治目的，尤其对一些因全身情况差或合并内科问题不能耐受手术者，可起到与手术切除相似的疗效。
应用冷冻疗法治疗气管-支气管-肺部病变的历史相对较短。1975年美国Mayo Clinic首先进行了试验性治疗研究，对28例恶性和良性肺部病变患者，以液氮作为冷冻原，应用硬式探针进行冷冻治疗。探针顶端温度达到－160℃[3] 。Rodgers[4] 报道采用一氧化氮冷探针，针尖温度达到 －80℃，治疗２７例患者，取得一定疗效。自1977年起，相继有不少欧洲学者应用冷探针治疗支气管-肺部疾病，主要治疗支气管癌。
1986年Maiwand[5] 报道应用一种特殊设计的一氧化氮硬式冷探针治疗支气管癌。同期，Homasson[6] 和Asteriano[7] 也有类似的报道。
上世纪80年代Maiwand[5] 首先报告应用剖胸直接冷冻法治疗肺癌。近年来，主要在中国，开展了经皮冷冻疗法治疗局限进展型肺癌。现有的经验显示此法能消除肺内肿瘤组织，改善患者的症状，或减少瘤负荷，为其他治疗如放疗、化疗提供条件。
适应证
冷冻治疗肺癌的适应证主要有以下数种：（1）不能手术切除的肺癌，或患者的肺功能、全身状态差，不能耐受手术者；（2）放疗、化疗或肺切除后复发的肺癌患者；（3）局限性肺癌，但患者拒绝手术治疗者；（4）内镜下冷冻主要适用于治疗不能手术的梗阻性中央型气管支气管癌；（5）冷冻疗法也可用于治疗某些SCLC，旨在改善症状，或消除瘤负荷，为化/放疗创造条件。
冷冻方法
冷冻前应做好下列准备：(1)作X线胸片、CT或/和MRI等检查，对肺癌进行分期，对患者全身情况进行仔细评价；(2)作呼吸功能测定，包括１-秒钟强迫呼气容量（FEV1）和强迫肺活量（FVC）检查；(3)完成支气管镜检查，了解肿瘤部位、大小及支气管内状况等；(4)如作剖胸或经皮治疗，应按常规手术进行准备，包括血细胞、凝血功能、肝肾功能测定等。
支气管镜下冷冻
支气管冷冻治疗系在支气管镜直视下应用冷冻探针完成[8]。有两种类型的支气管镜可用于冷冻治疗：硬式和可曲式。硬式支气管镜的优点在于能插入一根细吸引导管，吸除支气管内分泌物和肿瘤碎片，还可插入较粗的活检钳，取出活组织，同时也便于止血和供氧；可曲式支气管镜对支气管侵袭性较小，可在局麻下使用，但管道较细，易被冰晶阻塞和损伤。
供支气管内使用的冷冻探针系经过特殊设计，能经支气管镜插入（图3.1-1）。冷冻探针有硬式和可曲式两类，分别适用于硬式和可曲式支气管镜。硬式有顶端呈直角或成角两种。带有成角顶端的探针用于冷冻气管、主支气管、肺下叶基底段内病变；顶端呈直角的探针用于冷冻肺上叶和下叶顶段内病变。不同粗细的探针适用于不同的目的。较细的探针（２.2mm）冷冻较快，但冷冻范围有限，仅适用于治疗小至中等大小的病变，其复温时间也较长；较粗的探针（5.5mm）适用于较大的肿瘤，只用于硬式支气管镜，冷冻与复温均较快。
图3.1-1用于支气管内冷冻的探针
(引自Maiwand MO．Chest Surg Clin NA 2001；11：790～811)
冷冻一般在全身麻醉下进行，应用可曲式支气管镜时可予局部麻醉。术者应熟悉支气管解剖。按常规插入支气管镜，边插边观察气管-支气管内的病变情况，并不断旋转镜身，以获最佳视野（图3.1-2）。硬式支气管镜的顶端一般需插至病变上方５mm处。在直视下，插入冷冻探针。探针顶端可置于肿瘤块之上，或插入肿瘤内。应及时吸除坏死组织或肿瘤碎片，以防覆盖靶组织，影响冷冻进行。
图 3.1-2 支气管解剖和插镜方位
(引自Maiwand MO．Chest Surg Clin NA 2001；11：790～811)
确定冷冻探针放置正确无误后，开动冷冻控制仪，输入冷冻原，冷冻３分钟，然后复温，再进行第二轮回冷冻-复温。如果肿瘤较大，或分布多个支气管分支内，应分次分区冷冻，使全部肿瘤均被冷冻消融。如果气管或支气管被肿瘤组织块阻塞，应使用活检钳尽可能钳取瘤组织，对残存的肿瘤再予冷冻。如肿瘤表面出血较多，可喷溅１/1000肾上腺素溶液以止血。第二次冷冻治疗一般在２周后进行。
剖胸直接冷冻
剖胸探查时，如果发现肿瘤不能切除，可在直视下进行冷冻治疗。先明确肿瘤大小、位置及与大血管的关系，然后将冷冻探针插入肿瘤内进行冷冻。根据肿瘤大小，插入一针或多根探针，要求冷冻区覆盖全部肿瘤及其周边５mm的范围。术中超声检查有助于了解肿瘤大小、位置和冷冻范围、程度。
经皮冷冻
经皮肺冷冻可在X透视、超声或CT引导下进行，以CT监视下冷冻最常用。在CT定位后，将１８号套管针经皮插入肺内肿瘤中心，在两个影像平面确定针的位置。应避免直接穿刺肿瘤，在穿刺进入点与肿瘤之间应有非癌性肺组织。经套管针插入J形导引钢丝，拨出套管针。经导引钢丝插入扩张器（３～８mm），然后拨除扩张器，将鞘留在原处，经鞘插入冷冻探针，再将鞘后退，开动冷冻控制器，输入冷冻原。一般先冷冻15分钟，再复温５分钟，共进行两个轮回的冷冻-复温（图3.1-3、图3.1-4）。
A B C
图3.1-3 CT 引导下经皮肺癌冷冻治疗
A．在CT引导下插入冷冻探针；B．治疗前CT 图像显示右下肺癌位于主动脉和右下肺动脉中间；C．探针插入瘤块内,冷冻开始，冰球形成（低密度区）
A B C
D E F
图 3.1-4 在CT经皮肺癌冷冻治疗过程
（引自Kawamura M，et al．J Thorac Cardiovasc Surg．2006；131(5)：1007～1013）
A．右肺中叶转移性肺癌；B．冷冻探针插入肿瘤内；C．第一次冷冻开始后5分钟，探针周围肺组织改变不明显；D．第一次复温后，见沿探针肺实变；E．第二次冷冻开始后5分钟，局部肺实变扩大；F．第三次复温后，瘤块及其周围肺组织被冷冻
对于直径不足1.5cm的肿瘤，插入３-mm冷冻探针即可，若肿瘤直径超过３cm，可插入3-、5-或８-mm探针多根，分别插入肿瘤的中心及周边部，应保证冷冻覆盖整个肿瘤及其周围正常肺组织至少5~10mm。
对肺进行冷冻，至少应作两个轮回的冷冻-复温优于1个轮回冷冻-复温，这是因为肺内含气，会阻碍冷冻进行，第一循环冷冻后，液体充满气道，从而使得第二个轮回冷冻效果更佳。Izumi等[9] 对猪所做的实验显示，应用3-mm冷冻探针作第一个循环冷冻所形成的冷冻区为3.3±1.4cm2，而第二个循环后即增加至10.6±3.4cm2（P<0.05）。
临床报道
支气管内冷冻
肺癌可位于气管、支气管内，或表现为浸润于肺组织内的瘤块。约30%的肺癌患者因中央气道梗阻，而出现咳嗽、呼吸短促、咯血、反复感染甚至窒息，这些症状本身即可导致患者死亡。因此，通过局部治疗改善这些呼吸窘迫症状，对提高生存质量具有重要意义。
支气管内冷冻可作为支气管内肿瘤的有效姑息治疗。1973年Neel等[11] 首先报道其成功地实施了支气管内冷冻治疗。Maiwand[8]在1995～1999年期间对305例组织学证实的支气管癌进行了冷冻治疗。80％的患者年龄超过７０岁，90％以上的疾病处于III或IV期。结果显示支气管内冷冻能有效地消除支气管腔内阻塞，改善患者全身状况、呼吸功能及相关症状（图3.1-5～9）。
A B
图3.1-5 右支气管癌伴右肺不张的X线表现
（引自Maiwand MO，et al．Technol Cancer Resear Treat 2004；3：143～150）
A．胸片示右肺不张；B．支气管内冷冻治疗后1天，胸片示支气管内肿瘤被清除，右肺在24小时内重新张开
A B
图3.1-6 右主支气管癌冷冻前后的支气管镜下表现
（引自Maiwand MO，et al. Technol Cancer Resear Treat 2004；3: 143～150）
A．治疗前癌性阻塞；B．冷冻后即刻，见肿瘤完全被清除
A B
图3.1-7 气管内肿瘤的支气管镜下表现
（引自Maiwand MO，et al．Technol Cancer Resear Treat 2004；3：143～150）
A．冷冻前；B．冷冻后
A B
图3.1-8 右主支气管癌的支气管镜下表现
（引自Maiwand MO，et al．Technol Cancer Resear Treat 2004；3：143～150）
A．治疗前；B．冷冻治疗后
A B
图3.1-9：支气管癌X线胸片
（引自Maiwand MO，et al．Technol Cancer Resear Treat 2004；3：143～150）
A．治疗前左侧肺不张；B．冷冻治疗后肺不张消失
后来，Maiwand和Asimakopoulos[12]报道521连续性病例治疗的结果。患者平均年龄67.9岁，均有进展型梗阻性气管、支气管内新生物。平均每例在９年内接受支气管内冷冻2.4次。病理检查结果：鳞癌占68.3%，腺癌占15.2％，大细胞癌2.6％，未分类非小细胞癌5.2%，小细胞癌8.7 ％。NSCLC患者的TNM分期：IIb 期占6.7％，IIIa期21%，IIIb 23.9％和IV期48.4％。有39％ 的病例曾接受过放疗，9％接受过化疗。冷冻治疗后，咯血、咳嗽、呼吸困难和胸痛分别有76.4%、69.0%、59.2%和42.6％的病例得到改善，总体上在86％的患者有一种或数种症状得到改善。生活质量Karnofsky积分从60上升至75，平均WHO积分从3.04降至2.20。７例（1.34%）在随访期间死亡，平均生存期8.2月，1年和2年存活率分别为38.4%和15.9%（图3.1-10）。
图3.1-10 52例支气管内恶性梗阻患者冷冻治疗后存活率
（引自Maiwand MO，et al. Technol Cancer Resear Treat 2004;3:143~150）
2005年，Asimakopoulos等[13] 回顾分析了5年内329例阻塞性肺癌患者冷冻治疗结果，其中172至少接受过2次支气管内冷冻治疗（A组），157例仅接受1次支气管内冷冻（B组）。结果显示：（1）两组的呼吸困难、咳嗽和咯血在冷冻后均明显改善（P<0.001），以A组更为显著；（2）肺功能试验在A组明显改善；（3）平均Karnofsky积分在A组从治疗前69±9上升至74±10，B组从67±10上升至73±11；（4）平均存活期在A组为15个月（中位11个月），B组为8.3月（中位6个月）（P=0.006）。回归分析显示冷冻联合外照射、女性、Ⅲa和Ⅲb期患者，在治疗后能获得较高Karnofsky评分。女性患者的肺功能改善也较显著。
剖胸冷冻
剖胸直接冷冻治疗对进展性中央型阻塞性支气管肺癌和肺实质内肿瘤也有良好效果。在Maiwand[8]报道的病例中，有１５例接受剖胸冷冻治疗。结果显示FEV从治疗前的１.80±0.6升治疗后增加到1.95±0.8升（8.3%），FVC从2.50±0.8升增加至2.68±0.8升（7.2％）。Karnofsky评分从68±9上升至78±10，WHO积分从2.63±0.81降至2.38±0.78（9.6%）。主要症状如咳嗽、呼吸困难和咯血分别于77.8％、66.7％和100％的病例得到改善。随访平均１８个月（４～84个月），中位存活期11.6月（６.8±18.2月）（图 3.1-11、图3.1-12）。
A B
图3.1-11 肺癌患者剖胸冷冻治疗前后X线表现
（引自Maiwand MO，et al. Technol Cancer Resear Treat 2004;3:143~150）
A．治疗前胸片显示右肺多个肿瘤；B．剖胸冷冻治疗6个月后，胸片显示肿瘤大部分被破坏
图3.1-12 15例肺癌接受剖胸冷冻治疗者的实际生存曲线
（引自Maiwand MO，et al. Technol Cancer Resear Treat 2004;3:143～150）
经皮冷冻
CT引导下经皮冷冻，对于周围性局限性肺癌，或因患者肺功能及全身情况均差，不能接受手术，或拒绝手术者，是一有效的治疗手段。Kawamura等[10]对20例共35个原发性和转移性肺肿瘤作了CT引导下经皮冷冻治疗。患者年龄平均57岁（36～75岁）。原发肿瘤除5例（25%）原发于肺外，余均系由结直肠癌、肝癌、软组织肉瘤、头颈部癌、子宫癌、肾癌转移而来。11例患者的肿瘤为单个，其余为2～4个，共有肿瘤35个，其中≤10mm13个，最大30mm。冷冻仪采用氩氦冷冻系统；选用2-mm和3-mm冷冻探针；共进行3个轮回的冷冻-复温，冰球直径2.5～3.0cm。对于2～3cm的肿瘤采用2根冷冻探针冷冻。全部患者共作22例次冷冻治疗。结果：完全反应（CR）2例，部分反应（PR）8例，稳定（SD）8例，进展（PD）2例，有效率（CR+PR）50%。随访9～28个月（中位21个月），7例（35%）复发（中位至进展时间9个月），1年存活率89.4%。
笔者等曾对11例周围性肺癌作经皮冷冻治疗。肿瘤位于右肺６例，左肺５例；肿瘤单个８例，２～３个的３例。肿瘤直径＜２cm的４例，２～３cm的５例，3.1～5.0cm的２例。病理检查结果：鳞癌５例，腺癌４例，未分化癌２例。治疗后随访１８～４９个月，迄今有７例仍生存，该7例中，５例男性，２例女性，年龄５４～８４岁，中位年龄７２岁。１年、２年和３年存活率分别为100％、８４％和６４％。
对于不能手术切除的局部进展性肺癌，经皮冷冻治疗能有效地改善症状，减少瘤负荷，为其他治疗创造条件。王洪武等[14] 在2001～2002年期间，对40例肺癌80个病灶作了经皮冷冻治疗。冰球对肺内肿瘤覆盖率与病变大小有关，在直径小于和大于４cm的病灶，冰球覆盖率分别为98.9%和87％，消融有效率分别为100％和86.2%。治疗后３个月多数病变缩小，9.5%的病灶（直径＜３cm）消失。６个月后病情稳定。在随访１５个月期间平均存活期５个月，６个月和15个月存活率分别为66％和50％。
在2001年３月至2005年２月，笔者等对625例不能手术切除的局部进展性NSCLC，作了经皮冷冻治疗。冷冻在CT引导下进行，主要用２-mm冷冻探针，根据肿瘤大小，插入１根或多根。治疗后症状改善率，胸痛为78.5%，咯血79.2%，咳嗽69.1％，呼吸困难72%。改善持续时间１～21个月，中位时间13个月。340例在治疗后３个月做了CT复查，54例（15.9%）获CR，142例（41.8%）PR，119例（35％）SD,25例（7.4%）PD。150例接受随访12～38个月，1年、2年和3年存活率分别为64％、45％ 和32％。现举例如下：
例1 男，76岁。胸痛咳嗽痰中带血2个月，CT发现右肺后段肿块。活检显示为鳞状细胞癌。分期T2N0M0。给予CT引导下经皮冷冻治疗。采用氩氦冷冻系统，共插入3根2-mm 冷冻探针，作2个轮回冷冻-复温。术后症状明显改善。6个月后复查CT 病变消失（图3.1-13）。无病存活至今已3年。
A B
图 3.1-13 例1 肺癌冷冻治疗前后CT图像
A．治疗前右肺后段占位性病变；B．治疗后6个月复查CT显示原病变消失
例 2女，43岁。痰中带血、胸痛10天。PET-CT 发现左肺后段高活性灶。活检病理结果：腺癌。在CT 引导下作经皮左肺肿瘤冷冻治疗。1个月后复查PET-CT，见病变部的活性明显减低（图3.1-14）。随访16个月患者仍存活。
A B
图3.1-14 例-2 肺癌冷冻前后PET-CT表现
A．治疗前，左后肺高活性灶；B．1个月后复查，病变处的活性明显减低
例 3 男，65岁。咳嗽气喘2个月，面部肿胀发红1个月。检查后发现颈静脉怒张。CT 显示右肺肿块，上腔静脉受压。活检病理结果：腺癌。给予CT引导下经皮冷冻治疗（图3.1-15）。2周后，颈静脉怒张消除，咳嗽气喘改善。已存活17个月。
A B C
图3.1-15 例3 冷冻治疗CT表现
A．治疗前，右肺肿块；B/C．冷冻治疗中，见冷冻探针插入肿瘤内
例 4 男，38岁。胸痛1个月。胸片和CT 显示右肺后部肿块。活检病理结果：鳞状细胞癌。在CT引导下给予经皮冷冻治疗。共插入3根冷冻探针。术后2个月复查CT 显示大部分病变消失，6个月复查病灶明显缩小，活检显示为纤维化组织（图3.1-16）。患者症状相应改善，恢复工作。已生存25个月。
A B C D
图3.1-16 例4 肺癌冷冻治疗前后的影像学表现
A．X线胸片显示右肺肿块；B．治疗前CT显示右后肺肿块；C．冷冻治疗中；D．6个月后原肿瘤处已形成纤维化组织
例 5 女，56岁。咳嗽气喘10天。CT 发现右肺门肿块。给予CT 引导下经皮冷冻治疗（图3.1-17）。术中活检病理结果：腺癌。术后症状改善。生存23个月，死于肺部感染。死前胸片未见肿瘤增大。
A B C
图3.1-17 例5肺癌冷冻前与冷冻中的CT图像
A．治疗前CT 图像显示右上肺癌；B/C．探针插入瘤块内,冷冻开始，冰球形成（低密度区）
例 6 男，72岁。体检发现右肺肿瘤。有45年吸烟史。活检病理结果：肺鳞癌。拒绝手术治疗。在CT引导下给予经皮冷冻治疗。3个月后复查CT显示病变基本消失（图3.1-18）。患者术后存活3年7个月。
A B
图3.1-18 例6 肺癌冷冻前后CT图像
A．治疗前，右肺后段占位性病变；B．治疗后3个月，病变基本消失
例7 男，54岁。咳嗽带血3个月，被诊断为肺癌，接受六个疗程的化疗，无明显效果。入院后，给予支气管动脉介入化疗2次。2周后，给予CT 引导下经皮冷冻治疗。术中活检：未分化癌。术后症状改善。2个月后复查CT，见病变大部分消失（图3.1-19）。
A B
图3.1-19 例7 肺癌冷冻治疗前后的CT图像
A．治疗前，右下肺肿块，与胸膜连成一片；B．冷冻治疗后2个月，病变大部分消失
不良反应
冷冻疗法治疗肺癌的不良反应取决于实施冷冻的方法。支气管冷冻法的不良反应主要有支气管出血、肿瘤碎片或坏死物阻塞支气管引起肺不张等；剖胸冷冻的不良反应和并发症与一般的胸腔探查术后相似，但因不作肺叶或肺切除，仅对病灶进行冷冻，不良反应相对较少而轻。
经皮肺冷冻的并发症主要有咯血、气胸、血胸、胸腔渗液、并发感染等。王洪武等[14]报道46.8%的患者在冷冻治疗后发生咯血，16.1%有发热，25.8%发生气胸，19.4%胸腔积液。Kawamura等[10]治疗的22例次经皮冷冻治疗中有11例次（50%）并发气胸，7例（27%）有小量胸腔积液，9例（41%）咯血，上述三种不良反应在保守治疗后均消失；1例（4.5%）并发膈神经麻痹，系因肿瘤位于左膈神经旁，冷冻时神经受累所致。
笔者等曾统计120例肺癌患者经皮冷冻治疗的不良反应，22例（18.3％）并发气胸，14例（11.6%）并发血胸，９例（7.5％）并发肺部感染，其中1例肿瘤坏死后并发肺脓肿。全部经保守治疗后恢复。实践显示，不仅周围性肺癌，而且中央型肺癌也可安全地接受经皮冷冻治疗，关键是熟悉解剖，应用CT密切监控，在上述病例中，尚无一例于冷冻治疗过程中发生死亡或出现严重并发症。
讨论
冷冻疗法对肺癌的治疗作用
冷冻疗法对肺癌的主要价值在于：(1)对周围性孤立性肺癌，其治疗效果相当于手术切除；(2)对于支气管内新生物，冷冻治疗可消除管内部分肿瘤，使70%～80%的患者取得良好的症状改善，表现为呼吸困难消除或减轻，肺不张消除；(3)冷冻能引起血管收缩、毛细血管闭塞和血流减慢，因此，控制出血的效果往往十分显著；(4)对局部进展性肺癌，可改善症状，提高患者生存质量。支气管癌时常见的咳嗽、喘鸣等症状在冷冻疗法后常得到改善，有效率分别为60%和70％以上。胸痛常在冷冻治疗后消失。在症状消减同时，肺功能也往往可获改善。但患者若有急性呼吸窘迫症状存在不宜作冷冻治疗。
冷冻疗法对支气管肺内某些低度恶性或非恶性病变也有良好疗效。对类癌肿瘤的效果不亚于手术切除；肉芽肿组织对低温甚为敏感。气管、支气管内放置支架者在支架网眼内常有肉芽生长，而引起管腔闭塞或狭窄，冷冻疗法可有效地消除这些肉芽组织；气管支气管平滑肌瘤也可通过冷冻疗法得以消除。
冷冻治疗肺癌的安全性
前已述及，冷冻治疗肺癌的不良反应多不严重，可自行或经保守治疗而恢复。文献中迄未治疗相关性死亡的报道。
关于经皮穿刺冷冻治疗肺癌的安全性，Izumi等[9]作了动物实验。给猪开剖胸，插入2-mm直径的冷冻探针至肺内3cm深；然后应用氩氦冷冻系统进行一个或二个轮回的冷冻。发现出血量以两个轮回冷冻时为多，但气体泄漏压力却是两个轮回比一个轮回为低。冷冻区血管和气道结构难以辨认，但冷冻区周围血管和气道却完好（图3.1-20）。
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图3.1-20 猪正常肺冷冻后病理改变
A．冷冻区呈近圆形，边界清晰，伴出血，从冷冻区边缘到中心有裂痕；B．显微镜下冷冻区和扩大的叶间间膈（HE，×5）；C．冷冻中心区有严重出血，小血管和气道结构不能辨认（HE，×20），细胞完全坏死；D．冷冻区周围血管和气道结构仍完整（HE，×20）
冷冻疗法与化疗、放疗的联合应用
冷冻疗法治疗肺癌时，冷冻区的边缘部位温度相对较高，可能有残留的癌细胞存在，辅助应用放、化疗有可能消除这些部位的病变。Maiwand[8]在12例进展期、不适合手术切除的支气管癌作了前瞻性研究。患者接受15 mg 57CO标记的bleomycin静脉注射，然后被置于伽玛照相机下，记录下放射性bleomycin从血中消失的时间活性曲线。上述实验分别在冷冻治疗前和治疗后各做一次。药物动力学参数显示冷冻治疗后，放射性bleomycin血浆清除率加速，肿瘤对放射性bleomycin的摄取率在冷冻治疗后较治疗前增加30%。冷冻区和邻近的低温区抗癌药浓度高于未冷冻的周围区，肿瘤破坏也比一般的单用化疗后为多。作者推测冷冻破坏了肿瘤血管，血浆内化疗药在首过肿瘤时即被瘤组织摄取。
肿瘤中心区因处于乏氧状态，以致放疗效用不大，而该区是冷冻区中心，癌细胞会无例外地死亡；但冷冻区外周部分常为非均质性，尤血管周围的细胞常未受损，这些残余细胞往往显示高有丝分裂指数，而放疗对这些生长活跃的细胞往往最具杀伤作用。因此，冷冻/放疗（外照射）联合在理论上有协同作用。
Vergnon等[15]在38例不能手术的肺癌患者比较了冷冻-放疗和单纯放疗的疗效。放疗进行15～21天，初16次共46Gy，前后位照射，然后给予15Gy正切位照射。联合治疗组50%的肿瘤被摧毁，65%的患者获得局部控制，而单纯放疗组仅35%的患者局部病变得到控制。
Maiwand[8]在一项前瞻性非随机性研究中，评价了冷冻与放疗联合治疗的价值。29例不能手术切除的NSCLC先接受冷冻治疗，２周后接受放疗（21例接受放疗65 GY， 8例因全身状态不佳，仅接受45 GY）。冷冻疗法进行１或２次。结果：16例的治疗效果满意，这些患者的肿瘤被破坏50％以上，不满意者13例，仍残存较多肿瘤。治疗满意者的中位存活期11个月，明显长于冷冻不满意者（5个月）。
结论
冷冻疗法对于小的周围性肺癌，可达治愈目的。对于不能手术切除的肺癌，经支气管镜的支气管内冷冻能有效地消除管腔内癌性梗阻，显著改善患者的咯血、咳嗽、呼吸困难等症状；剖胸冷冻可在直视下对肿瘤直接冷消融，是术中发现肿瘤不能切除时的一种有效的替代治疗手段；在CT引导下经皮穿刺冷冻，能有效地消除浸润于肺实质的肿瘤，减少肿瘤负荷，改善症状，提高生活质量，为其他治疗创造条件。
