摘要

目的　探讨手术中或经皮冷冻和125碘粒子植入对局部进展性胰腺癌的治疗价值。方法38例局部进展型胰腺癌，男性28例，女性10例，中位年龄57岁。肿瘤大小（按最大径计）2.2～7.1cm，10例伴胰周淋巴结转移，8例伴肝转移。疾病诊断依据超声、CT和/或MRI检查资料，31例的诊断得到组织学证实。8例入院前接受过4－6个周期化疗。所有病例的肿瘤均经过综合评价被认为不能接受手术切除。治疗采用手术中或经皮冷冻加125碘粒子植入，后者系在手术直视下或在超声或CT引导下经皮穿刺完成。结果11例接受手术中冷冻，27例接受经皮冷冻。接受经皮冷冻的患者中，有14例接受第2次冷冻，有3例接受第3次冷冻。29例在冷冻的同时接受肿瘤内125碘粒子植入，9例在术后于超声或CT引导下作了125碘粒子植入。15例其中13例伴胰周淋巴结或肝转移患者，接受区域动脉化疗。治疗后第3个月作CT评价肿瘤治疗反应。大部分病例的肿瘤均显示不同程度的坏死，完全反应（CR）、部分反应（PR）、稳定（SD）和进展（PD） 分别为23.6％、42.1％、26.3 ％和7.9%。不良反应主要为上腹痛、血清淀粉酶升高，5例（13.2%）并发急性胰腺炎者，其中1例为出血坏死性，均经保守治疗痊愈。无治疗相关性死亡发生。全部病例接受中位随访16个月（5～37月），结果显示中位生存期12个月，其中20例（52.63%）存活1年或1年以上。6、12、24和36个月总存活率分别为94.7%、49.4% 、21.8% 和5.4%。接受化疗的病例6、12、24和36个月存活率分别为93.3％、26.6％、0％和0％，未接受化疗病例存活率分别为95.6％、65.9％、19.8％和9.9%。死亡29例, 12个月内死亡的15例中，8例治疗时即有肝转移或胰周淋巴结转移。生存期达24个月者有4例，分别存活24个月2例，31和37个月各1例，存活最长者目前无任何复发证据。结论 对大多数胰腺癌尤其不能手术切除病例，冷冻治疗有良好效果，其不良反应发生率较低，有可能代替常规手术。在冷冻同时或其后加用125碘粒子植入，与冷冻有相辅相成之效。

关键词 胰腺癌 冷冻治疗 125碘粒子植入

Key words pancreatic carcinoma cryosurgery 125iodine implantation

Combination of cryosurgery with 125iodine seed implantation for locally advanced pancreatic carcinoma

Kecheng Xu,Lizhi Niu,Yize Hu,Weibing He,Yisong He,Jiansheng Zuo
Fuda Cancer Hospital Guangzhou,Guangzhou,China 510300

ABSTRACT

Purpose ：To study the therapeutic value of combination of cryosurgery with 125iodine seed implantation for locally advanced pancreatic cancer. Methods: Thirty eight patients with locally advanced pancreatic cancer, male 28 cases and female 10 cases, with the median age of 57 years old, were enrolled in this study. The diagnosis of disease was based on imaging such as ultrasound, CT and MRI. The disease of 31 cases was confirmed by pathology.Ten cases had metastases of peripancreatic lymph node and 8 cases had liver metastases. The tumors of all cases were considered to be unresectable through a comprehensive evaluation. The therapy included cryosurgery, which was performed intraoperatively or percutaneously under guidance of ultrasound and /or CT, and 125iodine seed implantation，which was performed during cryosurgery process or post-cryosurgery under guidance of ultrasound and /CT. There were a few patients who received regional celiac artery chemotherapy.

Results: Eleven patients received intraoperative cryosurgery and 27 patients received percutaneous cryosurgery. Fourteen patients underwent the second cryosurgery and 3 underwent the third cryosurgery. 125Iodine seed implantation was performed during freezing procedure in 29 cases and with 3-7 days after cryosurgery in 9 cases. Fifteen patients in which 13 had metastases of peripancreatic lymph nodes or liver received regional chemotherapy. At the 3 months after therapy，CT follow-up was performed to estimate the tumor respone to therapy. Most of the cases had tumor necrosis of different degree, and complete response (CR) of tumor was seen in 23.6% of patients, partial response (PR), in 42.1% ,stable disease (SD),in 26.3% ,and progressive disease (PD), in 7.9%. The adverse effects associated with cryosurgery mainly included pain of upper abdomen and increased serum amylase activity. Acute pancreatitis was seen in 5 patients in whom one presented hemorrhagic type of pancreatitis. All adverse effects were controlled by medical management with no poor outcome. There were no therapy-related mortality. During the followed-up of median 21 months (range of 5-37) median overall survival was 12 months and there were 20 cases (52.6%) whose survival was 12 months or more. Overall 6-,12-, 24-and 36-month survival rates were 94.7%、49.4% 、21.8% and 5.4%, respectively. There were 4 cases that had survival of 24 months or more. The patient with the longest survival is surviving without evidence of recurrence for 37 months.
Conclusion The cryosurgery, due to far less invasive than conventional pancreas resection , and the low rate of adverse effects ,should be choice modality for most of the patients with locally advanced pancreatic cancer.125Iodine seed implantation can destroy the residue survival cancer cells after cryosurgery. Hence, combination of both modalities has a complementary effect.

Key words Pancreatic cancer cryosurgery cryoablation 125iodine seed implantation

自上世纪70年代以来，随着影像学和分子生物学技术的发展，胰腺癌的诊断水平有了长足的提高，但患者存活率并无显著改善，大多数在诊断时已无法接受根治性手术切除或仅能接受姑息性手术，全部患者1和5年存活率分别仅20％和5％[1,2]。paclitaxel 和健泽（gemcitabine ）被认为是治疗胰腺癌的有效化疗药，但反应率不超过20％，有效期一般少于6个月[3,4]。因此寻找新的治疗方法殊为必要[5，6]。我们应用冷冻和125碘粒子植入治疗局部进展性胰腺癌，取得较好效果，报告如下。

病例与方法

病例：自2001年以来至2007年4月，对38例局部进展型胰腺癌作了冷冻加或不加125碘粒子植入治疗。男性28例，女性10例，年龄29～89岁，中位年龄57岁。肿瘤大小（按最大径计）2.2～7.1cm，10例伴胰周淋巴结转移，8例伴肝转移。全部病例的诊断主要依据超声、CT和/或MRI检查资料，其中31例的诊断得到组织学证实。8例入院前曾接受过4－6个周期化疗（健泽、顺铂、5－FU）。所有病例的肿瘤均经过综合评价，被认为不能予以手术切除。

治疗方法：治疗系在手术中或经皮穿刺完成。

术中冷冻：系常规剖腹，暴露胰腺，应用手触诊和通过术中超声，探明肿瘤大小和位置，并了解周围脏器受累情况。如果发现肿瘤不能切除，则予以冷冻治疗。其方法是在直视和超声引导下，将冷冻探针插入肿瘤中心部，然后用氩氦冷冻系统（Endocare，CA，USA）激活探针，进行2个轮回冷冻-复温。要求冷冻区超过肿瘤边缘0.5-1.0 cm 。尽可能避开主胰管。如有胰周肿大淋巴结、肝转移等，可一并予以冷冻[7，8]。

经皮冷冻：系在超声或CT引导下进行，插针部位取决于肿瘤位置，以从后腹壁进针较为安全。冷冻探针以细径为宜，可用2-mm或3-mm探针。如肿瘤≤3cm，用一根3-mm探针即足够，但如大于3cm，则应同时插入2～3根探针。对肝转移，一般从右肋间或右季肋下进针冷冻[8]。

125碘粒子植入：冷冻完成后在冷冻区内估计冷冻不完全部位，尤其其边缘部分，加125碘粒子植入，每隔0.5cm植入一粒。对冷冻时未予粒子植入的患者，术后在超声和CT引导下作经皮125碘粒子植入。

术后处理：常规禁饮食3天，同时给予生长抑素类似品（善得定或施他林）静脉输注，一般给予3－4天，如有腹痛和血清淀粉酶升高，则延长至7天或腹痛消失或淀粉酶降至正常，对少数病例同时给予抑肽酶和质子泵抑制剂静脉输注。

区域化疗：对伴胰周淋巴结和肝转移患者， 给予区域动脉灌注化疗，方法是：应用Seldinger 技术，经皮腹腔动脉插管，灌注5－FU 500mg/m2，丝裂霉素C 8.5 mg/m2,健泽500 mg/m2。每2周重复1次。

疗效判断：治疗后每2－3个月随访一次，主要检查超声和CT，测定血清CA19－9、CEA等肿瘤标记。肿瘤对治疗的反应按CT图像上而定。参照RECIST 评价标准[9]，将治疗前后肿瘤大小改变分为：（1）完全反应（CR）：治疗的病变完全消失（疤痕），或小于治疗前大小的25％；（2）部分反应（PR）：全部靶病变最大径之和减少30％以上；（3）稳定（SD）：全部靶病变最大径之和减少30％以下；病变在治疗后缩小25％－50％；（4）进展（PD）：全部靶病变最大径之和增大20％以上。患者生存期按冷冻时间至死亡或最后一次随访的时间计算，存活率按Kaplan-Meier 法测算。生存曲线比较采用log-rank 检验法。

结果

11例接受手术中冷冻，27例接受经皮冷冻。接受经皮冷冻的患者中，在1－3个月后，有14例接受第2次冷冻，有3例接受第3次冷冻。29例在冷冻的同时接受肿瘤内125碘粒子植入，9例在冷冻后7－10天内，于超声或CT引导下作了125碘粒子植入。平均每例植入25粒（18－45粒）。15例其中13例伴胰周淋巴结或肝转移患者，接受区域腹腔动脉化疗，每2周作为1个周期。9例接受1个周期，7例2个周期，3例3个周期，2例4个周期。

对治疗的反应：根据治疗后第3个月作的CT，评价肿瘤对治疗的反应。结果如表1。部分病例的肿瘤均显示不同程度的坏死，CR、PR、SD和PD 分别为23.6％、42.1％ 、26.3 ％和7.9％。

表 1 38例局部进展性胰腺癌治疗后3个月时CT上肿瘤的反应

不良反应：见表2，主要为上腹痛（73.7％），一般在2－3天后自行缓解；半数以上患者有血清淀粉酶升高，但多数为正常参考值的1－2倍，在5－7天内降至正常上界以下；表现为急腹痛、血清淀粉酶升高至4倍以上，符合急性胰腺炎者5例（13.2%），其中1例为出血坏死性，腹腔内抽出血性液体，其内淀粉酶高达血清正常参考值的12倍。胰腺炎均经保守治疗痊愈；有3例（7.9%）并发腹腔出血，但抽出的液体内淀粉酶无明显升高，均在4天内消失；多数（63.2%）有发热，体温38－39.5 C，少数有短暂寒战。发热持续3－4天，一般不超过7天；有2例并发肺部感染，经抗生素应用后改善；治疗后7－10天内，有2例分别并发心衰竭和脑梗塞，该2例年龄分别为78和91岁。无治疗相关性死亡发生。

表 2 冷冻治疗胰腺癌的不良反应

* 均伴有腹痛和发热，** 包括5例急性胰腺炎， *** 3例伴腹痛

生存期：中位随访期16个月（5～37月）。全部病例中位生存期12个月，其中20例（52.63%）存活1年或1年以上。6、12、24和36个月总存活率分别为94.7%、49.4% 、21.8%和5.4%。接受化疗的病例6、12、24和36个月总存活率分别为93.3％、26.6％、0％和0％，未接受化疗病例存活率分别为95.6％、65.9％、19.8％和9.9%。生存曲线如图1。接受化疗和未接受化疗患者生存曲线比较p<0.005。死亡29例,死亡原因：癌肿播散 13例，肝转移肝衰竭11例，心脑血管发作3例，不明原因2例。12个月内死亡的15例中，11例治疗时即有肝转移或胰周淋巴结转移。生存期达24个月者有4例，分别存活24个月2例，31和37个月各1例，存活最长者目前无任何复发证据。

图 1 胰腺癌患者生存曲线

例举3例如下： 例1，男性，80岁。无明显原因发生大便次数增加，每日3－4次，大便质烂，无油性大便，伴上腹部含糊不清的隐痛。当地医院作超声检查发现胰腺颈部增大，CT检查显示胰体部3X3.3cm 低回声区。赴本院住院治疗。在超声引导下经皮活检，病理显示为囊腺癌。患者拒绝手术。在CT引导下给予经皮冷冻，同时在冷冻区边缘部植入125碘粒子35粒。3个月后复查CT，肿瘤坏死，内有125碘粒子。术后1个月患者腹泻好转，上腹隐痛消失，其后患者一直自我感觉良好，体重增加5kg。近期作超声和CT检查，原肿瘤块缩小至1.5 X 1.1 cm。无复发生存已37个月。

A	B	C

图2 例1 胰腺癌治疗前后CT：A 治疗前，B 治疗后3个月，C 治疗后 12个月

例2 男，61岁。因腹痛作常规检查发现胰腺肿瘤，作化疗4个周期，无改善，肝内出现转移灶。CT 显示胰体尾部有一4X5.5 cm 大小低密度区，肝内有3个占位性病变，大小2～5cm 不等。血清CA19-9 512 U。超声引导下经皮肿瘤活捡显示为腺癌。给予在CT/超声引导下，经皮冷冻；同时经皮植入125碘粒子40粒，主要植入肿瘤边缘区；1周后，在超声引导下，对肝内主要转移结节逐个作了经皮冷冻。术后患者腹痛完全消失。CT复查见胰肿瘤呈坏死性改变，肝内转移灶稳定（图2）。随访24个月仍生存，CA19-9 在正常范围内。

      A                        B                         C

图3 例2冷冻加125碘粒子植入治疗CT图像

A．治疗前CT显示胰体尾占位性病变；B．治疗后1个月，CT 显示胰内肿瘤缩小；C．6个月后复查CT，显示胰瘤块缩小，肝内病变稳定

例3 男，36岁。上腹疼痛伴眼睛皮肤发黄半个月。体重明显减轻。超声/CT 检查发现胰头部肿块，胆总管和肝内胆管扩张。血清碱性磷酸酶 650 U，转氨酶（ALT）110 U，胆红素89μmol/L,CA19-9 201U,CEA 28μg/L。给予剖腹探查。术中见胰头部有5 X 5 cm 大小肿块，压迫胆总管下端。肿块质硬。活检冰冻切片检查显示腺癌，分化中等。给予作胆总管空肠吻合术，对胰内肿瘤在直视和术中超声引导下，作2个轮回冷冻。术后给予腹腔动脉灌注化疗4次。3个月后复查CT 胰头部肿块内出现坏死，呈蜂窝状（图4.5-6）,CA 19-9 降至48 U。患者生存19个月。

      A            B

图4 例4冷冻加125碘粒子植入治疗CT图像

A．治疗后2周，胰头肿瘤内少许坏死；B．治疗后3 个月，胰头部肿块明显坏死，呈蜂窝状

讨论

近年来，“消融”，即原位破坏肿瘤（坏死或凋亡），被引入治疗实质性肿瘤，使一些不能手术切除的肿瘤得到改善甚至获得根治。冷冻治疗是一种原位消融技术，其原理和基本方法是将冷冻探针插入靶组织，或将致冷原直接作用于靶组织，将局部温度迅速降至临界（－140～－180℃）以下，使细胞外与细胞内产生冰晶或形成易溶性结晶体，或破坏靶组织内（或邻近）血管，影响或断绝肿瘤的营养与氧供应，达到破坏靶组织的目的[10]。目前冷冻已愈来愈多地用于治疗肝癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌等[11,12]。

有关冷冻治疗胰腺癌的文献不多。Kovach 等[13]在1995～1999年期间对9例不能手术切除的胰腺癌，在手术中超声引导下，做了10次冷消融治疗。未发生手术中死亡，也无一例术后并发胰瘘和胰腺炎。术后所有病人疼痛均获得到有效控制，止痛剂应用减少，出院时均能耐受正常饮食。Patiutko等[14]对30例局部进展型胰腺癌联合应用冷消融和放疗，发现能有效地缓解疼痛，改善全身状态，提高存活率，术后血清CA19-9下降。Korpan[15]总结了冷冻治疗的胰腺癌的经验，发现多数病例对冷冻治疗均呈现良好反应。

冷冻治疗的有效性取决于全部肿瘤组织被冷消融。冷冻区中心部分温度极低，靶细胞无例外死亡，但其周边部温度常不能降至有效温度以下（低于－40 C），该部位残存的癌细胞将成为复发的根源。为了保证冷冻的有效性，冷冻的范围常需超过肿瘤1cm，即“1－cm安全边缘”[16,17]。但胰腺体积不大，肿瘤往往侵及整个腺体，很难保证“1－cm安全边缘”，而且过度冷冻会增加并发症发生率。为此，我们在冷冻的同时和冷冻后，在冷冻区尤其其边缘区，植入125碘粒子。125碘半寿期59天，放射短射程γ线，可使其周围癌细胞受到照射而死亡，从而可弥补冷冻治疗的不足[18]。

我们应用冷冻加125碘粒子植入治疗38例局部进展性胰腺癌，其中 11例手术中冷冻，27例在超声或CT引导下经皮穿刺冷冻。结果显示：术后3个月时CT上大部分病例的肿瘤均呈现不同程度的坏死，CR和PR分别为23.6％和42.1％，26.3 ％的肿瘤稳定，仅7.9%的肿瘤进展；中位随访16个月（5～37月），中位生存期12个月，其中20例（52.63%）存活1年或1年以上；6、12 、24和36个月总存活率分别为94.7%、49.4% 、21.8% 和5.4%。

进展性胰腺癌的治疗目前主要依赖化疗或（和）放疗。各家报告的结果不尽一致（表3），中位无疾病进展期3－10个月，中位生存期7－16个月，多数报告少于10个月；肿瘤客观反应率22％－40％；1年存活率20％－78％，多数少于60%。本组治疗结果与上述文献报告大体相似，但本组病例中有4例生存期已达到或超过2年，1例已无复发生存37个月，类似结果在上述文献中尚少见到。

表 3 进展性胰腺癌的治疗

本组有 13例接受腹腔动脉区域化疗，这种治疗是否是本组患者获得较长生存期的因素？但本组接受化疗的病例多数伴有胰周淋巴结或肝转移，而这些病例生存期均不超过12个月。化疗患者的生存期明显少于未接受化疗的患者（图1）（P <0.005）。这一结果表明伴胰周淋巴结和肝转移者预后差，也说明化疗不可能是引起本组患者生存期较长的主要原因。至于在冷冻－125碘粒子植入前或后联合化疗，能否进一步提高患者存活率，是值得研究的课题。

冷冻治疗胰腺癌最受关注的是其安全性。Korpan等[7]做了动物实验。用盘状冷冻探头直接对狗胰腺进行冷冻，最低温度为－180℃，持续9min。发现冷冻后，靶组织形成界限清楚冰球；几小时后，冷冻区发生无菌性坏死和血栓形成； 4周后，冷冻区出现疏松结缔组织，伴大量血管形成；9～12周后，局部出现紧密结缔组织。无一例动物发生治疗相关性并发症或死亡，术中和术后也未发生出血、胰瘘，或并发感染。本组38例患者中无一例发生冷冻相关性死亡，治疗后主要不良反应是腹痛、发热和血清淀粉酶升高，虽然可并发急性胰腺炎，偶并发出血坏死性胰腺炎，但均未产生严重后果。因此看来冷冻治疗胰腺炎是比较安全的。而且，冷冻－125碘粒子植入多数一次完成，也不会出现化疗、放疗的持久性不良反应，因此从总体看来，对病人的侵袭性要比其他治疗为少。

Korpan[7,15]认为，冷冻治疗胰腺癌几无禁忌证,主张在大多数病例用冷冻代替常规治疗。这一看法有待实践确认。但据我们的经验，对于不能手术切除的胰腺癌，冷冻至少有以下优点：①手术探查时，如发现肿瘤不可切除，常规的方法是作捷径手术，而对肿瘤本身不予处理。此时，冷冻正可弥补单纯手术的不足，使手术从“姑息性”变为在某种意义上具有“根治性”。②冷冻创伤小，不会增加术后并发症的发生；③如预期不能手术切除，可在CT/超声引导下作经皮冷冻，其效果不一定较手术中冷冻差，且创伤更小;④经皮治疗除冷冻外，尚可应用其它方法，尤其125碘粒子植入疗法；⑤冷冻后，肿瘤抗原释放或暴露，可激发机体免疫功能，是为“冷免疫”[29]；⑥冷冻后癌组织对化疗/放疗敏感性增加，为其后综合治疗创造条件[30]。

目前看来，鉴于胰腺癌手术切除率很低，而冷冻治疗的并发症发生率和死亡率均较低，因此在大多数病例用冷冻代替常规手术可能是一明智的选择。如有手术探查适应证，可在手术中冷冻，如无手术适应证，则可作经皮冷冻。在冷冻同时或其后加用125碘粒子植入，与冷冻有相辅相成之效。

参考文献
[1]徐克成，徐萍.胰腺癌的治疗.见：徐克成，江石湖.主编.上海：上海科技教育出版社，2001：618～624.
[2]Ducreux M,Boige V,Malka D.Treatment of advanced pancreatic cancer.Semin Oncol 2007;34(2 Suppl 1):S25-30
[3]Wilkowski R, Thoma M, Bruns C, et al. Chemoradiotherapy with gemcitabine and continuous 5-FU in patients with primary inoperative cancer.JOP，2006;7:349～360.
[4]Eickhoff A, Martin W, Hartmann D, et al. A phase I/II multicentric trial of gemcitabine and epirubicin in patients with advanced pancreatic carcinoma.Br J Cancer. 2006;94:1572～1574.
[5]Wada K, Takada T, Amano H,et al. Trend in the management of pancreatic adenocarcinoma--Japan vs. US and Europe. Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2006 Jul;107:187～191.
[6] Mornex CL.Chemoradiation in pancreatic carcinoma.Cancer Radiother 2003;7:254-265
[7]Korpan NN.Pancreas cryosurgery.in:Korpan NN.ed.Basics of Cryosurgery.Wein NewYork:Springer-Verlag，2001:151～154.
[8]徐克成，牛立志，何卫兵，等.胰腺癌.见：徐克成，牛立志.主编.肿瘤冷冻治疗学.上海：上海科技教育出版社.2007：234－245
[9] Truchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):new guideline.Med Pediatr Oncol 2001;37:1-3
[10]Gage AA,Baust J.Mechanisms of tissue injury in cryosurgery. Cryobiology 1998；37：171－186
[11]Xu KC, NIU LZ, He WB, et al. Sequential treatment of transarterial chemoembolization (TACE)-percutaneous cryoablation for unresectable primary liver cancer. World J Gastroenterol, 2003,9:2686~2689
[12] Mouravier V,Polascik TJ.Update on cryotherapy for prostate cancer in 2006.Curr Opin Urol, 2006;16:152～156
[13]Kovach SJ，Hendrickson RJ，Cappadona CR，et al.Cryoablation of unresectable pancreatic cancer. Surgery. 2002;131:463～464.
[14]Patiutko IuI, Barkanov AI, Kholikov TK, et al.The combined treatment of locally disseminated pancreatic cancer using cryosurgery. Vopr Onkol，1991;37:695～700.
[15]Korpan NN, Hochwarter G. Pancreatic cryosurgery-a new surgical procedure for pancreatic cancer. Europ J Clin Invest 1997;27(Suppl 1):A33.
[16] Mala T, Samset E, Aurdal L, et al. Magnetic resonance imaging estimated three dimensional temperature distribution in liver cryolesion.A study of cryolesion characteristics assumed necessary for tumor ablation. Cryobiology， 2001，43:268~275
[17]Seifert JK, Gerharz CD, Mattes F, et al A Pig model of hepatic cryotherapy. In Vivo temperature distribution during freezing and histopathological changes.Cryobiology， 2003，47:214~226
[18] 付改发,雷光焰,赵竹莲,等.125I新型粒子永久植入治疗恶性肿瘤的应用与观察.现代肿瘤医学, 2004;12(2):108～109.
[19]EI-Rayer BF,Zalupski MM,Shields AF,Vaishampayan U,Heilbrun LK,Jain V,Adsay V,Day J,Philip PA.Phase II study of gemcitabine,cisplatin,and infusional fluorouracil in advanced pancreatic cancer.J Clin Oncol 2003;21:2920-2925
[20]Tokuuye K,Sumi M,Kagami Y,Muryama S,Ikeda H,Ikeda M,Okusaka T,Ueno H,Okada S.Small-field radiotherapy in combination with concomitant chemotherapy for locally advanced pancreatic carcinoma.Radither Oncol 2003;67:327-330.
[21]Okusaka T, Funakoshi A, Furuse J, Boku N, Yamao K, Ohkawa S, Saito HA late phase II study of S-1 for metastatic pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol.2007；

[22]Yamazaki H, Nishiyama K, Koizumi M, Tanaka E, Ioka T, Uehara H，Iishi H, Nakaizumi A, Ohigashi H, Ishikawa O. Concurrent Chemoradiotherapy for Advanced Pancre atic Cancer : 1,000 mg/m(2) Gemcitabine can be Administered Using Limited-Field Radiotherapy. Strahlenther Onkol.2007；183：301－6
[23]Isacoff WH, Bendetti JK, Barstis JJ, Jazieh AR, Macdonald JS, Philip PA. Phase II trial of infusional fluorouracil, leucovorin, mitomycin, and dipyridamole in locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma: SWOG S9700. J Clin Oncol. 2007 ;25(13):1665-9.
[24]Park BB, Park JO, Lee HR, Lee J, Choi DW, Choi SH, Heo JS, Lee JK, Lee KT, Lim DH, Park YS, Lim HY, Kang WK, Park K. A phase II trial of gemcitabine plus capecitabine for patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Cancer Chemother Pharmacol.2007
[25]Ko AH, Quivey JM, Venook AP, Bergsland EK, Dito E, Schillinger B, Tempero MA. A phase II study of fixed-dose rate Gemcitabine plus low-dose cisplatin followed by consolidative chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2007
[26]Polyzos A, Tsavaris N, Vafiadis I, Polyzos K, Griniatsos J, Felekouras E, Nikiteas NI, Halikias S, Nikou G. Phase II study of gemcitabine plus 5-fluorouracil biologically modulated by folinic acid plus long-acting formulation of octreotide (LAR) in patients with advanced pancreatic cancer. J BUON. 2005 Jul-Sep;10(3):357-64
[27]Michael A, Hill M, Maraveyas A, Dalgleish A, Lofts F. 13-cis-Retinoic acid in combination with gemcitabine in the treatment of locally advanced and metastatic pancreatic cancer--report of a pilot phase II study. Clin Oncol (R Coll Radiol).2007；19：150－3
[28] Furuse J,Ishii H,Okusaka T,Nagase M,Nakashi K,Ueno H,Ikeda M,Morizane C,Yoshino M.Phase I study of fixed dose rate infusion of gemcitabine in patients with unresectable pancreatic cancer.Jpn J Clin Oncol 2005;35:733-8
[29] Joosten JAA, van Muijen GNP, Wobbes T, et al. TJM In vivo destruction of tumor tissue by cryoablation can induce inhibition of secondary tumor growth: an experimental study. Cryobiology, 2001，41: 49~58
[30] Mir LM, Rubinsky B. Treatment of cancer with cryochemotherapy Br J Cancer，2002;86:658

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