引自《中国常见恶性肿瘤治疗规范》

对于不能手术切除、放疗/化疗失败的或复发性肿瘤，治疗的目的在于提高生活质量，延长生命，治疗策略是综合治疗、带瘤生存和终身预防，三者是相互联系的。综合治疗系指按照局部与全身并重，分期治疗和个体化治疗的原则，对病人实施序贯或同步化治疗；带瘤生存系指不强求全部清除肿瘤，让瘤细胞处天“休眠”(tumordormacy)状态，而使病人生命得以延续；终身预防系指对病人持续监护随访，针对出现的问题及时采取措施，为病人创造良好的生活环境和社会环境，鼓励病人采取正确的生活态度和方式，以阻止或减缓肿瘤的加剧和进展。

策略一：综合治疗

综合治疗（synthetic therapy），或称多手段治疗（multimodality therapy）或多学科综合治疗（multidisciplinary synthetic therapy），系指根据病人肿瘤的部位、病理类型、范围，结合病人的全身和心理状况，有计划地合理地个体化地应用多种治疗方法进行治疗。

对未治的肿瘤，综合治疗的模式包括（1）序贯疗法（sequential therapy），例如先化疗后放疗，或先放疗后化疗。对以远处转移倾向为主的肿瘤或相对晚期的肿瘤，以先化序为宜，对以局部蔓延或区域淋巴结转移为主要倾向的或相对早期的肿瘤，宜先予放疗。新辅助化疗（neoadjuvant therapy），即术前诱导化疗（intraduction chemotherapy）（2）同步治疗(concurrent therapy)：已证明，鼻咽癌对放化疗同步应用优于单用放疗或放化疗序贯应用。某些化疗药，如低剂量铂类，可增加瘤细胞对放射的敏感性。（3）“三文治疗法即交替疗法（alternative therapy），即化疗－放疗－化序。已成功的应用于实体肿瘤的治疗，多数研究均显示能提高病人生命率。术前放疗，能否提高手术效果，尚有不同看法，多数认为可增加手术切除难度和围手术期并发症发生率，以不用为宜。术后放/化疗适用于比较局限的肿瘤，如乳癌、骨肉瘤和儿童肿瘤，常有良好效果。

近年来，微创消融治疗（ablation therapy）的开展，丰富了综合治疗的内容。随着影像技术的进展，在超声或CT引导下，经皮穿刺实施肿瘤局部治疗，可使一些不能手术切除

表2肿瘤经皮消融治疗

或术后复发的肿瘤，得到清除或减量的机会，为其化治疗创造条件（表 2）。

大多数恶性肿瘤的发展是从局部开始，先局部再全身。早期肿瘤多限于局部，晚期肿瘤应视为全身性疾病。但即使是中晚期肿瘤，处理局部肿瘤仍极为必要。事实上，在肿瘤外科治疗中，不完全切除甚为多见。

经皮消融治疗，系在微创的条件下，对肿瘤进行完全性或不全性消除。有证据提示，此种原位消融所取得的结果可能比手术切除更好。以冷冻治疗为例，临床上发现一些肿瘤病人，主瘤接受冷消融后，非冷冻的肿瘤可停止发展或退缩。有人曾作实验：两组实验性肝癌鼠，分别接受手术切除和冷冻治疗；嗣后，再从静脉注射癌细胞，结果显示手术组鼠全身癌细胞广泛种植，而冷冻处仅有很少瘤灶出现。

近年来，不少学者提出“冷免疫”（cryoimmanization－1）的概念，即瘤细胞被冷消融后，可激发人体免疫反应，从而增强人体自身的抗肿瘤能力。上述临床和实验观察，可能即此种“冷免疫”起作用。

免疫反应是冷冻治疗恶性肿瘤的主要机制之一。在冷冻物理性清除原发肿瘤基础上，由被冷冻的组织激发的免疫反应对持久控制肿瘤和防治转移具有重要作用。

1998年召开的第10届冷冻疗法世界大会上，Mouraviev报告了对转移性前列腺癌进行冷免疫治疗的3－12个月随访结果。所有病例均处于T4N1M1期，冷冻治疗前2天，皮下注射重组的细胞介素－1b（rIL-1b），冷冻治疗后1天接受肿瘤内rIL-1b注射。结果显示7例中4例转移淋巴结和实质器官内转移灶退缩。其他学者报告了在气管支气管癌转移性肝癌、黑色素瘤和肉瘤病人观察到冷冻治疗后出现冷免疫刺激作用。

Sabel等在乳癌鼠模型，比较了冷冻治疗和手术对免疫的影响。应用MT－901细胞制作BALB/C鼠乳癌模型。对肿瘤给予冷冻或手术切除，然后再给予MT－901移植。结果发现，再次移植瘤细胞后肿瘤发生率，在手术切除组为86%，而在冷冻治疗组仅16％（P=0.025）。冷冻组的白细胞介素（IL）－12水平明显高于手术组（383.6±32.8pg/ml，对251.6±16.5pg/ml，P=0.025）γ干扰素（IFN-γ）在两组间也差异显著（1564±49pg/ml对1244±101pg/ml，p=0.009），但IL-4或IL-10无差异。冷冻组肿瘤引流淋巴结内淋巴细胞呈现强烈的肿瘤特异性T细胞反应，但脾淋巴细胞的反应不明显。冷冻也增强了NK细胞活性（24.5%±17.3％），远高于手术组（16.5%±5.9%，P＜0.001）。结论：冷冻可诱发肿瘤引流淋巴结内肿瘤特异性T细胞反应和全身NK活性，此种反应可能是宿主排斥肿瘤再移植的主要机制。

Wudel等观察了肝冷冻对全身炎症反应的影响。BALB/c鼠，剖腹，给予左肝冷冻，范围约为全肝的35%。1、2、4和24小时后将鼠处死。结果显示，冷冻后，鼠肝和肺内核因子－Kappa B激活，Kupffer细胞和巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP-2）增加，在4小时达常值，24小时后回复基础水平。肺洗脱液内总细胞数和中性粒细胞数均升高。结论：肝冷冻可激发全身性炎症和免疫反应。

Gazzaniga等给裸移植人黑色素瘤，然后给予液氮喷洒冷冻。77%－100％的肿瘤块发生坏死24小后肿瘤周围快速出现多形核白细胞浸润，至第3天达高峰。DEC205和F4/80阳性细胞增加，主要集中于坏死的肿瘤周围。结论：肿瘤坏死，而不是凋亡，可作天然佐剂，激发机体免疫反应。

Hoffmann等给鼠两例腰窝皮下移植肉瘤细胞，5天后，对右侧移植瘤进行冷冻，而对左侧不予处理。结果发现左侧肿瘤生长明显受抑制。

Roy等比较了未处理的和冷冻处理的腹水肉瘤细胞的膜外周蛋白，发现与未处理细胞相比，冷冻细胞的这种蛋白明显增加，冷冻次数愈多，增加愈明显；冷冻细胞的大分子蛋白组分（≥75KDa减少，而小分子组分增加。结果提示：（1）冷冻能增加瘤细胞表面白蛋白浓度；（2）冷冻后细胞表面蛋白类型从冷冻前异质性，变成相对均质性；（3）细胞表面蛋白的高分子成分去聚合化和崩解，增加了终末抗原决定簇，有利于抗原决定簇组对免疫反应的激发作用。

有研究发现，冷冻可增强化疗药的作用，促进化疗药进入癌细胞内，减少瘤细胞对化疗药耐药性。因此，有主张在围冷冻期给予化疗，可取得协同效果，是为“冷化疗”（cryochemtherapy－1）。

光动力疗法系特殊波长的激光驱动的一种化学反应，适用于治疗食管癌、支气管肺癌、膀胱癌、胆管癌、喉癌、舌癌、口腔癌等管腔内或浅表性肿瘤。卟啉类光敏剂静脉注射后，瘤细胞可优先摄取或较长期贮留此种光敏剂。在激光照射下，光敏剂作为一种催化剂，催化氧产生毒性氧离子，后者会引起下列作用：①直接细胞毒作用，引起瘤细胞凋亡或坏死；②破坏滋养瘤组织的血管；③促发抗肿瘤免疫反应。

在不能手术切除的癌肿综合治疗中，冷消融和光动力疗法可发挥举足轻重的作用。

以肝癌为例，不管是小肝癌抑或大肝癌，均可应用经皮冷消融治疗（图1）。对于小于5cm的肝癌，单纯冷消融即可，对于大肝癌，可结合酒精注射和肝动脉化学栓塞（TACE）治疗。由于冷冻区边缘温度相对较高，可能不能全部消融癌细胞，在边缘部加上酒精注射，可使可能活存的癌细胞得到清除；TACE可使肿瘤缩小，有利于冷冻治疗，并可减少冷消融出血并发症的发生。

图1：不能手术切除肝癌治疗模式-

又如支气管肺癌，对于非小细胞性，手术切除为首选；对于小细胞性，虽然以化疗为首选，但加上手术切除的效果远比单纯化疗为佳。如果不能手术切除，经皮冷消融是一可供选择的方法。在有经验的医生手里，不仅周围型肺癌可予以冷消融，对于邻近大血管和心脏的中央型肺癌，冷冻疗法也能较有效地消除全部或大部瘤组织。气胸是其主要并发症，但发生率不超过10%，且几乎全部可通过保守疗法而予以纠正。

对于支气管内阻塞性肺癌，光动力疗法可消除梗阻，缓解呼吸困难，消除肺不张；对支气管外浸润的肿瘤，可予经皮冷消融，从而产生“内外夹攻”的效果。

策略二、带瘤生存

从目前的治疗水平来看，真正“根除”肿瘤并非易事。手术、局部消融和放疗均为局部疗法。化疗虽为全身性疗法，但离“完全杀灭”（total kill）的目标尚相距甚远。正因为如此，癌肿治疗策略已趋向从“寻找和破坏”（seek and destroy）转向为“靶向和控制”（target and control）。预防和阻止瘤细胞增殖、浸润、血管生成和转移，而不强求“完全杀灭”瘤细胞，让病人“带瘤生存”是肿瘤治疗的新思路。

瑞士学者报告，因衰老死亡的90岁以上老人，尸检后，发现90%的人患有癌症；日本学者报告，因交通事故等而死亡的70岁以上老人，尸检时于57％的人存在肉眼可见的癌肿。对这种长期带瘤健康生存的患者深入研究，出现了“癌体眠”（tumordormacy），而癌休眠的理论基础是癌细胞凋亡和癌细胞逆转。免疫学研究表明，肿瘤演变的最终结果取决于与机体免疫系统的相互作用。肿瘤与机体相互作用的微环境，特别是免疫微环境，在肿瘤发生、发展和转移中起极其重要作用。强大的免疫微环境可以控制这一过程，使癌细胞凋亡、逆转，而处于免疫耐受状态的免疫微环境无疑会促进肿瘤的进展。肿瘤病人，一方面免疫功能低下，特别是局部免疫微环境异常，另一方面，肿瘤可通过主动和/或被动的机制，逃避宿主的免疫监视和攻击（表3）。

表3肿瘤逃避免疫监视的机制
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• 低水平表达MHC；
• 缺乏其刺激分子和粘附分子，引起T细胞免疫无应答；
• 低或弱的免疫原性，抗原加工能力缺陷；
• 分泌抑制因子，如转化生长因子β（TGF－β），抑制T细胞和NK细胞增殖活化；
• 释放可溶性抗原分子，封闭淋巴细胞的Fc受体；
• 诱导机体产生免疫抑制细胞；
• 达Fas配体，反向作用于免疫效应细胞，使其灭活。
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因此，如何有效调节宿主免疫功能，改善局部免疫微环境，以利机体发挥抗瘤效应，是防治肿瘤不断进展，让病人长期带瘤生存的关键。

有效地清除肿瘤可从根本上消除瘤组织对机体免疫功能的抑制，使机体免疫功能恢复正常。肝癌行根治性切除后，病人的淋巴细胞转化率可恢复正常。有报告经皮微波凝固治疗的肝癌病人，术后免疫活性细胞明显增多，尤以癌灶内为明显，并可见免疫活性细胞移行于癌细胞间和癌灶小血管内。“冷免疫”也具有此种作用。因此，为了让病人“带瘤生存”，应尽可能清除或减量瘤细胞，前述的各种消融治疗特别是冷消融，均可应用。

针对肿瘤病人的免疫机制异常而设计的生物免疫治疗，已成为恶性肿瘤的第四种治疗模式。主要包括以下几种：

一、细胞因子：在免疫反应过程中有许多细胞因子参与，这些因子主要由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关因子产生，具有多样化和重复性的作用特点。

1、干扰素（IFN）：目前应用于临床的主要有IFN-α，能抑制病毒和肿瘤细胞增殖，激活NK细胞活性，增加MHC-I类抗原的表达。IFN-γ是有独特受体，除有IFN-α的作用外，尚有免疫调节功能，包括促进T细胞和单核巨噬细胞激活，与GM-CSF有协同作用等。干扰素在肿瘤领域主要用于治疗白血病，在实质肿瘤中，对肾癌和黑色素瘤有一定作用，有效率（CR+PR）分别为16%和13％。在肝癌病人，术后应用干扰素，能预防或减少复发。

2、白细胞介素（IL）：目前正式命名的IL有IL-1～18。IL-2对多种免疫细胞均有效应。由于IL-2是由活化的T细胞合成和分泌的，而且只有被激活的T细胞表达高亲和力的IL-2受体（IL-2R），故IL-2与其受体激活后能引起激活的T细胞克隆性增殖，并能诱导肿瘤坏死因子（TNF）-α、IFN-γ、IL-1和IL-6的分泌。临床上IL-2的抗肿瘤效应主要是激活LAK细胞（lymphokine activated killers）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL tumor infiltrating lymphocyte）。

IL-12能促进T细胞和NK细胞增殖，增强LAK活性，诱导T细胞和NK细胞产生大量IFNα，并强烈抑制肿瘤血管生成，具有抗肿瘤活性。

3、肿瘤坏死因子（TNF）：包括TNF-α、TNF-β，具有广泛生物活性，能直接溶解肿瘤细胞，抗肿瘤增殖，抑制肿瘤血管，导致肿瘤组织出血、坏死。单独局部应用治疗皮肤恶性肿瘤的有效率达43%～63％。

二、过继免疫治疗（adoptive immunotherapy AIT）：系指将对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再回输给患者。AIT可在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下，直接杀伤肿瘤细胞，并且调节和增强机体的免疫功能。

1、淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated LAK）：将外周血淋巴细胞在体外加高剂量IL-2等细胞因子诱导，能成为杀伤NK不敏感性肿瘤细胞的杀伤细胞，是为LAK细胞。LAK杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏，无MHC限制性，具有广泛的靶细胞杀伤谱。有研究表明，LAK的前体细胞是NK细胞和具有NK样活性的T细胞，其杀伤机制有①与靶细胞结合，分泌细胞毒颗粒，为穿孔、丝氨酸酯酶、TNF等杀伤介质，或通过细胞表面的杀伤因子，如MLT，直接杀伤靶细胞；②分泌IL-2、IL-6、INF-γ等细胞因子，间接杀伤靶细胞。

LAK全身输注对恶性肿瘤的总有效率20%左右，对黑色素瘤非霍奇金淋巴瘤转移性肾细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌等有较好疗效。

2、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced-1 killer CIK）：将人外周血单个核细胞在体内，用多种细胞因子，如抗CD3单抗、IL-2、INF-γ、 IL-12等，共同培养，可获得一群异质细胞，即CIK细胞。由于该类细胞同时CD3和CD56两种膜蛋白分子，故可称为NK样T细胞，拥有T细胞的抗瘤活性和NK非MHC限制性杀瘤特性。与LAK相比，CIK细胞扩能力强，体外存活时间长、细胞毒活性高等优点。CIK细胞不仅如同LAK一样，直接和间接杀伤靶细胞，而且能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞凋亡。已知过继免疫治疗失败的一个重要原因是过继效应细胞被瘤细胞表面表达的某些蛋白质（主要是Fasl）诱导凋亡。CIK细胞内有抗凋亡基因表达，并有多种保护基因，能对抗Fasl阳性瘤细胞引发的效应细胞活性下降。

目前趋向用CIK替代LAK，作为过继免疫治疗的主要手段。

3、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte， TIL）：系指存在于肿瘤间质内的异质性淋巴细胞群体，呈套状围绕瘤巢，主要分布于肿瘤周围或其间质中。表型分析显示TIL绝大多数为CD3＋T细胞，少数为具有NK细胞或巨噬细胞标志（如CD14+、CD56+或CD57+）的细胞。TIL体内杀瘤效应是LAK的50～100倍。

用于治疗的TIL系由实质肿瘤组织中分离而得。体外培养以4周左右为宜，IL-4、TNF、抗CD3单抗等在体外培养，对由TIL的扩增和细胞毒性有促进作用；环磷酰胺和顺铂等化疗药物能解除对TIL的体内疗效有协同作用。临床上报告TIL对转移性肺腺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈部癌、恶性胸腹水等有一定效果。但由于TIL在肿瘤组织中含量不多，因此分离成功率不高（20%左右），影响了临床上广泛应用。如能进一步改进分离培养技术，相信TIL会成为过继免疫治疗的新途径。

三、肿瘤疫苗：前已述及，肿瘤逃脱免疫监视的一重要原因是其表面无足够激活T细胞的分子。因此，增强肿瘤细胞的免疫原性，是诱导快速持久免疫反应的关键。

在体内，树突状细胞（DC）、B淋巴细胞和单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC），其中DC是唯一能向未致敏T细胞提呈抗原的细胞，且提呈功能最强。外周组织中非成熟DC具有很强内吞活性，主要通过巨吞饮、受体介导的内吞作用和吞噬作用三条途径摄取抗原，然后迁移至淋巴细胞，在迁移过程中，摄取抗原的能力下降，而提呈功能增强。DC对肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的提呈，可以有效刺激细胞毒性淋巴细胞（CTL），并产生TAA特异性的保护性和治疗性应等反应，是机体免疫反应的始动者。

利用DC的免疫活性和特点，制备DC肿瘤疫苗，是近年肿瘤免疫治疗的一个突破。目前主要从外周血CD34＋单个核细胞诱导培养可用于治疗的DC，然后将TAA转导到DC。此种TAA可以采用肿瘤抗原肽、肿瘤细胞溶解物或抽提物、肿瘤DNA/RNA、凋亡的肿瘤细胞等。也有主张直接将DC与失去活性的肿瘤细胞融合，其益处是无需鉴定TAA，而且抗原的摄取和提呈呈生理性。

DC疫苗在临床上已显示对B淋巴细胞瘤、转移性黑色素瘤、转移性肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、肝癌、肺癌等有较好效果。美国应用GVAX （DC疫苗）治疗33例晚期肺癌，9%的患者完全缓解，中位缓解期17.8月，其中一例无瘤生存21.7月。国内某单位有报告一例转移性黑色素瘤患者，经DC疫苗治疗后，迄今已生存5年以上；我院应用该单位建立的技术，治疗了各种恶性肿瘤患者。有一例眼黑色素瘤体肝转移患者，经DC疫苗治疗后已健存近3年。肝内转移灶虽然存在，但停止发展。

四、分子免疫靶向治疗：针对瘤细胞的特异性分子靶点，或阻抑瘤细胞的增殖，或抑制肿瘤血管生成，已成为21世纪最有希望的肿瘤治疗手段，对某些肿瘤，尤其是一线治疗失败的癌肿，显示出延长生存期的良好效果。

已经美国FDA批准的分子靶向药物主要包括两类：单克隆抗体类和小分子物质（表4）前者主要与肿瘤细胞表面抗原相结合，激发宿主免疫反应，或作为载体，运载与亡偶联的核素，免疫毒素或细胞毒素，导致瘤细胞灭亡，后者作用于细胞内蛋白酪氨酸激酶，封闭细胞内信号传导，从而抑制瘤细胞增殖。

表4 已批准应用的分子靶向药物