一、治疗前预防

1．治疗方法的选择：小肝癌，尤其是小于3cm的肝癌，手术切除是第一选择；先冷冻后切除（冷冻肝切除）可减少术中癌细胞的播散，降低术后复发率。一组84例肝癌患者，肿瘤大小1.5－8cm，冷冻切除后1、3和5年复发率分别为15.1%、30.1%和39%，而未作冷冻单作肝切除者5年复发率达55.3%[5]。

有肝硬化背景，不能除外微小或隐匿性多中心癌生长者，宜作肝移植。美国Island 等[6]报告1983-2003年20年内，共92例肝癌接受肝移植，期患者占26%， 期占42% 期24%，期8%。总5年生存率50%，10年生存率32%，15年生存率27%。近5年来他们将移植对象限于早期患者，5年生存率增加至69%，复发率仅13%。

近年来发现，在超声或CT引导下，经皮局部消融治疗可起着相当于或优于手术切除的效果[7]。国内一组112例小肝癌随访接受经皮射频消融（47例）或手术切除（65例），1、2和3年复发率在射频组分别为8.5%、19.1%和23.4%，切除组分别为10.7%、18.4%和24.6%，两组无明显差异[8]。

实验研究提示，肝癌冷消融治疗后复发率可能低于手术切除后。大鼠孤立性肝肿瘤冷消融治疗后生存率较之切除后为高(9)。

Allen等(10)将实验性肝癌大鼠分为2组，分别作肿瘤部分肝切除(切除30%)和冷消融。2周后，脾内注入肝癌细胞悬液。3周后处死动物，发现冷冻组肝内肿瘤数明显低于肝部分切除组。有研究发现部分肝切除后，肝生成一系列能促进残存肝肿瘤生长的因子，尤其是碱性纤维生长因子（FGF－basic）增加[11]，而冷消融不会促进这种因子的生成(10)，可能这是肿瘤复发较少的原因。冷消融后留下的冷冻肿瘤组织可作为抗原，刺激肿瘤免疫产生。在冷冻组周围，常有明显炎症反应，主要是淋巴细胞，提示存在抗瘤细胞的免疫反应[12]。如果以上研究得到进一步证明，则对于即使可以切除的肝癌，冷消融可能不一定亚于手术切除，而对于“不能切除或估计切除效果不好”的肝癌，冷消融疗法不失为一很好的选择。

2．根治性切除或消融的范围：多数学者认为肝癌根治性切除的切缘应在癌灶周围1cm以外，并经病理检查证明切缘无残癌。在局部消融治疗时，无论是应用冷冻抑或射频消融，其范围均应超过肿瘤边缘至少1cm。为了防止肿瘤复发，有主张联合应用冷消融和经皮酒精注射（PEIT），当冷消融破坏绝大部分肿瘤组织后，在肿瘤的周边部给予PEIT，以破坏残存的瘤组织[13]。我们对3 6例瘤块直径大于6 cm的患者，在冷消融后1-2周给予PEIT治疗。1年后17例肝内癌复发，但仅有3例复发发生于原先冷冻部位，显然与这种联合治疗有一定关系[14]。

3．术前肝动脉化学栓塞治疗（TACE）：根治性切除前作TACE的价值尚有争议，有认为可使预计不能切除的肝癌坏死缩小，提高切除率，但也有人认为TACE可增加手术难度，TACE后形成的侧肢循环有助于存活的癌细胞进入大循环，促使肝外播散，降低病人术后无瘤生存率。一般主张肝移植前作TACE，谓可减少复发率。意大利Vitale等[15]报告40例等待肝移植的肝癌患者，90%术前作过TACE。术后中位随访期42个月内，无复发生存率达91%，仅6%复发。台湾长庚医院对29例接受肝移植肝癌患者作了7年随访。移植前19例接受TACE，5年生存率为84%，10例未接受TACE，4年生存率为75%[16]。

局部消融治疗前是否宜作TACE，尚无定论。Clavien等给[17]15例不能手术切除的肝细胞癌患者先作化学栓塞后作冷消融，在平均2.5年的随访期内仅3例复发，最长生存期已5年，实际5年生存率79%。近3年多来，我们对360例肝癌患者作了化学栓塞-经皮冷消融序贯治疗。在中位随访期21个月（6－36个月）内，B超和/或 CT随访显示，肿瘤完全反应（CR）30例（8.3%），部分反应228例(PR)（63.3%），无明显改变(NC)66例（18.3%），进展36例(PD)（10.0%）。血清甲胎蛋白（AFP）治疗前予229例升高，治疗后于199例(86.9%)下降（p?0.05），于142例(62.0%)降至正常范围。呈CR 和PR的258例中，有69例(26.7%)在治疗后4-15个月内复发，但其中仅11例(15.9%)在原冷冻部位复发，其余均为异位生长。生存率半年90.6%，1年70.0 %，2年52.1%，3年41.1%[4]。

二、治疗后预防

1．TACE：根治性切除或局部消融治疗后作TACE，在理论上有助于消灭残留的微小癌灶，预防复发，尤其可减少多中心生长的机会。上海中山医院109例术中估计为根治性切除的患者中，经术后2个月随访，发现41例（37.6%）有残癌[18]。手术后存在免疫抑制加重期，各种生肝因子分泌期明显增加，残癌生长十分迅速，因此及时进行包括TACE在内的辅助化疗甚为必要。但由于肝癌对化疗药敏感性差，因此全身化疗常难以达到抑制癌细胞的目的，肝区辅助性化疗可针对肝癌复发的靶细胞，达到以局部高浓度化疗药杀灭残癌的目的。肺是肝癌肝外转移最常见的部位，经肝动脉区域化疗可同时作用于肺癌，消灭肺内转移灶。前述的上海中山医院41例残癌经反复TACE，1、2、3年存活率分别达到78.1%、57.7%和57.7%。

TACE应用的时机以术后4－6周为宜，因为此时机体免疫功能基本恢复，而癌前病变或残癌处于快速增殖阶段，对化疗药较为敏感。由于复发多在术后1－2年内，因此宜每2－4个月作一次TACE。由于肝癌的周边多由门静脉供血，因此为达到整个肿瘤内有高浓度化疗药，有时需配合门静脉给药。化疗药宜选用表柔比星、丝裂霉素和氟脲嘧啶和顺铂等。

2．生物学治疗：增强宿主的免疫防御机制，纠正荷瘤宿主的免疫抑制，是预防肝癌复发的重要措施。免疫活性细胞，如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和抗CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）等，均曾应用于预防肿瘤复发。Uchino等[19]对肝癌切除后病人肝动脉输注多柔比星和白介素－2（IL－2）/LAK细胞，经21个月随访，复发率为41.7%，而单纯化疗组则为58.3%；Takayama等[20]对150例肝癌切除后病人作了随机分组研究，其中76例采用自体CD3AK细胞输注，另74例未输注CD3AK细胞，经0.2－6.7年随访，无复发率生存率分别为37%和22%，复发时间分别为2.8和1.6年。

树突状细胞（dendritic cells,DC）是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节[21]。Ninomiya等[22]发现，肝细胞癌病人的DC刺激同种T细胞增殖的能力，明显低于从肝硬化和正常人分离的DC；DC的HLA-DR表达水平和诱发IL-12生成的能力明显低下，而这些DC产生一氧化氮和TNF-? 的能力却比正常人和肝硬化患者的DC为高，提示肝癌病人DC成熟缺陷。

Lee等[23]应用肝癌细胞株Hepal-6裂解物致敏的DC治疗肝癌小鼠模型，使58.3%的早期肝癌小鼠肿瘤消失,对于大的肝癌也能使肿瘤缩小。Iwashita等[24]对10例不能手术切除性原发性肝癌作DC免疫治疗。在体外用GM-CSF、IL-4诱导产生自身DC，再用肿瘤裂解物、TNF-α和keyhole limpet hemocyanin(KLH)冲击DC，在第9天收集非粘附性细胞，将其注射于腹股沟淋巴结内。每隔4周接受1-10×106个DC细胞。结果在7例出现抗KLH延迟型超敏反应；一例病人的肝内2个肿瘤中一个从13mm缩小至7mm，CT显示坏死性改变；2例的血清肿瘤标志明显降低。无不良反应发生。Friedl等[25]在6例肝细胞癌患者从肿瘤分离出肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，但活性甚弱。经自身肿瘤细胞裂解物冲击的DC致敏后，TIL活性则明显增强。Ladhams等[26]应用经自身肿瘤抗原冲击的自体DC，治疗2例对其他方法无应答的肝癌患者。结果显示1例病情无改变，几个月后死亡，另一例肿瘤退缩，己活存3年以上。上述资料提示DC免疫治疗可能对肝癌复发有预防作用。

干扰素（IPN）被成功于应用于预防肝癌复发。新加坡Oon[27]报告20例作过手术切除的肝癌病人术后间断应用IFN－αn1，3年内无一例复发，而未用干扰素的对照组10例中，3年内全部复发，其中6例（60%）在1年内复发。作者试验了几种应用方法，发现以每日300万U，连用10天，每隔3个月应用10天为最有效。日本Sakaguchi等[28]对24例接受射频消融治疗后肝癌患者给以IFNα2b，300万U，每周2次，尽可能长期应用；另一组病例病情相似，未接受干扰素治疗。结果显示中位生存期分别为3.4和1.4年，初3年内干扰素组复发率明显低于未予干扰素组，但3年后两组复发率无差异，提高干扰素可推迟肝癌复发。

Ikeda等[29]作了一份前瞻性随机对照研究。20例丙肝肝硬化患者以前均因肝癌作过手术切除或酒精注射，其中10例接受天然干扰素β（IFM－β），600万U，2/周，共36个月；另外10例（未治疗组）不接受治疗。所有病例直到研究结束时血清HCV　RNA仍阳性。在中位随访期25个月中，治疗组中1例和未治疗组中7例肿瘤复发，第1年末的累积复发率分别为0%和62.5%，第2年末的复发率分别为0%和10%。提示IFNβ能有效地预防HCC复发，其机制看来并非对病毒的作用，而很可能与改善肝内炎症有关。实验研究发现肝癌细胞内存在IFN信号系统反馈机制。在实验性肝癌细胞（HepG2）内，干扰素诱导基因可被干扰素上调。
3．抗血管生成治疗：肿瘤血管生成是肿瘤生长转移并具有致死性的先决条件。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是促进血管新生的重要因子，在肝癌组织中往往呈高表达，且其表达水平与癌组织微血管密度呈正相关，因此抗肿瘤血管新生可作为抑制肿瘤生长，预防肝癌复发的治疗手段。

目前研究中的抗肿瘤血管生成药物甚多，许多化疗药物如博来霉素、环磷酰胺、多柔比星等均具有抑制血管的活性；干扰素能抗肿瘤血管生成，前述的干扰素预防肝癌复发可能与此作用有关。沙利度胺（反应停　Thalidomide）是目前临床以抗血管生成为目的而应用于肿瘤治疗的唯一药物。台湾Hsu等[30]报告44例进展型肝癌患者接受沙利度胺治疗，200－300mg/d，有5例用药后显示客观改善，3例血清甲胎蛋白下降50%以上，获得改善者用药前多普勒检查显示血管指数明显高于无改善者，并在用药后血管指数明显下降。

Cappa等[31]报告联合应用沙利度胺、Megestrol和白介素-2治疗9例肝癌患者，治疗后6例AFP上升，2例稳定，1例下降；8例肿瘤继续进展，1例稳定；8例在随访期死亡，平均生存期9.9个月（2.6－18.6月）。沙利度胺有无预防肝癌复发的作用，尚待研究。
4．其他：无环维甲酸是分化诱导剂，可耗竭隐匿性克隆肝癌细胞[32]。。全顺式维甲酸已被成功应用于治疗白血病。Muto等报告丙肝病毒相关性肝癌手术后长程无环维甲酸治疗，6年复发率和生存率分别为27%和74%，而未于无环维甲酸的对照组分别为49%和46%[33，34]。

实验研究显示维生素K尤其K2和K3可降低肝癌组织内cyclin D1和 cyclin依赖性激酶4（cyclin D1 and cyclin-dependent kinase 4）（Cdk4）蛋白的表达，使癌细胞停止于细胞周期G1期，提示可用于预防肝癌复发。

三、全过程预防策略

肝癌复发的预防应贯穿于治疗前后整个过程中。按我们的经验，肝癌治疗可按下列原则进行：

1．如无禁忌症（无肝衰竭，Child A、B级），应尽可能作TACE；
2．如估计可作手术切除，可在术中先冷冻再切除，如切除困难，可仅作冷消融；
3．如预计不能手术切除，可在超声或CT引导下，作经皮冷消融，如病变直径超过5cm，可在肿瘤边缘部注射无水酒精；
4．术后作TACE，每2－4个月作一次，共作3－4次，同时予以IFN-α300MU，每日1次，连用10天，每隔3个月用10天，尽可能长期应用。

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