1.临床资料 收集1986年1月~2002年12月共316例手术切除原发性肝癌，男272例，女44例，平均年龄46.2岁。B型肝炎病毒携带者占71.8%（227/316），病理学证实合并肝硬化占86%（271/316）。术后死亡5例，手术死亡率1.6%。
2.术前 TACE方法：采用seldinger法，选用化疗药物有5氟尿嘧啶（5-Fu）,丝裂霉素C(MMC)，顺珀(DDP)和表阿霉素(PADH)，每例选用二种或三种化疗药物，栓塞剂选用超雾化碘油（Lipiodol）和明胶海绵碎片。多数病人为术前TACE一次，少数为2~3次。
3.手术方式：不规则肝切除和肝段切除 249例，左半肝切除36例，右半肝切除21例，要求切缘距离肿瘤边缘在1.5cm以上，伴明显肝硬化者切除肝组织<50%，切除最大肝癌重量达3.7kg。肝癌直径<5cm的小肝癌占12.7%（39/316），直径>5cm的大肝癌占87.3%(267/316)。
4.术后门静脉化疗：经术中植入的皮下泵注入化疗药物 5-FU和MMC,每次5天疗法，第一天5-FU250mg+MMC6-8mg,，以后4天每天注入5-FU250mg。术后前半年每个月一次，后半年2个月一次，共9次完成疗程。
5.生存率分析 所有资料经统计学处理， X 2 检验显著性差异。
结 果
306例肝切除病人分为三组，第一组为单一肝切除（n=218），第二组为术前TACE+肝切除(n=52)，第三组为肝切除序贯双管疗法(n=46)。第三组与第一组和第二组病人的术后生存率均有显著性差异(p<0.05)，见图表1。
图表 1 三组术后病人生存率
例数 |
生存率 % |
1年 |
3年 |
5年 |
第一组 |
218 |
51.2 |
30 |
20.5 |
第二组 |
52 |
57.2 |
43 |
31.5 |
第三组 |
46 |
84 |
62.5 |
51 |
讨 论
肝切除序贯双管疗法的依据
肝癌术后复发大部分发生在残肝。手术后初期进入体循环的癌细胞 99%被机体杀灭，因此，只有少数病人术后出现肝外转移 [2] 。在我国80%的肝癌病人伴有肝硬化，很多情况不允许行超过50%的大部分肝切除，只能行保留较多肝组织的不规则肝切除或肝段切除术。再加上肝癌还有多中心论生诸多因素影响，使得肝癌术后局部复发率高。
我们曾对 50例肝癌进行同位素肝肿瘤血流量测定，结果显示94%以上属于高供血型肝癌，6%属于低供血型肝癌 [3] 。高供血型肝癌的血供95~99%来自肝动脉，而TACE可使肝肿瘤血供减少90% [2] 。
王成恩根据尸体肝癌标本血管铸型观察，提出“肝癌完全由肝动脉供血，门静脉回流，出瘤血随门静脉进入邻近肝，再经肝静脉回心”的肝癌血流动力学 [4] 。因此，在肝切除之前行 TACE，不仅能阻断巨块型肝癌血供，使肿瘤缩小，同时，也能使影像学检察和肉眼不能发现的微小肝癌和癌细胞予以杀灭。我们对术前TACE+肝切除的体会是肿瘤体积均有缩小，健肝组织代偿性增大，手术时出血减少，切除肝癌标本病理所见大部分肿瘤组织坏死呈豆腐渣样改变，仅在周围包膜和少数血管腔内偶见癌细胞残留 [5] 。因此，术前TACE可使肝切除后的肝组织残留癌细胞减少到最小程度。
另外，多项研究证明门静脉是出瘤血管，是肝癌发生肝内转移的重要途径 [4,6] 。因此，术后再进行经门静脉局部化疗，是杀灭门静脉内残留癌细胞和预防肝内转移的重要举措，同时也为克服术前 TACE可能带来的癌细胞扩散起到了防治作用。
术前 TACE作用的争论
评估术前 TACE的作用，有二种截然不同的意见，一种是积极的，认为术前TACE可使肿瘤坏死缩小，减少癌细胞残留和预防术后复发，是延长无瘤生存率最有效的手段之一 [7,8] ，特别是对包膜不完整或有子瘤存在的病人更为适合 [9] 。另一种是消极的，认为术前TACE不能提高术后无瘤生存率，还认为术前TACE可能促使存活的癌细胞随着肿瘤栓塞后侧枝循环的建立而扩散，或造成癌细胞间的脱粘附 [10,11] 。还可能使病人肝功能恶化，乃至导致失去手术根治机会 [10] 。
我院采用 TACE治疗肝癌累积500余例，多数病人会出现暂时性腹痛、发热等栓塞综合征和一过性肝功能异常，极少数会发生胸腹水、黄疸，甚至肝功能衰竭死亡。分析这类病人发生原因主要是化疗药物用量大，特别是阿霉素类药物对肝脏毒性大，肿瘤巨大或有明显门静脉癌栓，病人体质差等综合因素存在。但是，大部分病人可以经过护肝治疗法，在二周左右恢复正常，不会影响手术治疗。
为了避免上述不良的负面影响，我们认为采用如下措施可以减少术前 TACE副作用：
• 局部化疗用药不宜大，尽量少采用阿霉素类对肝脏和心脏毒性较大药物，而采用顺珀、 5-FU和MMC对肝脏毒性小，对肝癌细胞又有很好杀伤作用的药物，这样不会造成肝脏严重损害。
• 术前 TACE次数不宜太多，一般为1~2次，最多不宜超过3次，手术间隔时间也不宜太长，时间越长肿瘤周围建立侧枝循环越丰富，有利于残留癌细胞扩散。
• 术后门静脉化疗也是为术前 TACE可能带来的癌细胞播散进行有意义的防治。
根据本文三组肝癌赶切除病人术后无瘤生存率的比较，肝动脉序贯双管疗法组疗效明显优于单一手术组和术前 TACE+肝切除组。术后1、3、5年无瘤生存率达84%、62.5%和51%。我们认为：直径<5cm的小肝癌，一般单一手术肝切除即可。肝切除序贯双管疗法特别适用于直径在5cm以上的大肝癌，肿瘤包膜不完整或周围有子瘤存在的病人。
 二、不能切除肝癌的治疗
临床上 80%以上的肝癌是属于不能手术切除的，非手术治疗方法有：经皮经肝动脉化疗栓塞(TACE)，经皮肝穿刺无水酒精瘤内注射(PEI)，冷冻治疗，射频消融(RF)，高强度聚焦超声(HIFU)，以及免疫治疗(干扰素，胸腺素，多糖类免疫制剂等)。肝移植实际上只有小肝癌伴严重肝硬化者才是手术金标准，而对于大肝癌或伴有门静脉癌栓者，肝移植术后100%复发。
1.TACE联合冷冻治疗
近年来开展冷冻治疗的新技术是采用氩氦刀冷冻系统(Cryocare Surgical System)，该系统具有4个能单独控制的热绝缘导刀，超导刀中空，可输出高压常温氩气(冷媒)或高压常温氦气(热媒)。氩气在刀尖急速膨胀，在数秒钟内使靶组织内温度降至零下140—160 ° C，形成冰球：氦气在刀尖急速膨胀，可快速升温，并将冰球解冻，反复二个循环的冷冻和升温，可使肝瘤细胞完全坏死。该项技术操作在体外经超声波立位穿刺下即可完成。
实验证明肿瘤细胞在— 40℃以下，即可造成不可逆性破坏。冷冻通过直接和间接机制引起瘤细胞破坏，直接细胞损伤是由于细胞内外水晶形成，溶质转移，导致细胞脱水和破裂，间接作用系血管闭塞引起缺血缺氧。值得提出的是冷冻对大血管不会造成损害，由于流动血液的温热作用，带走了冷源，因此不会造成下腔静脉、门静脉冷冻治疗而出血。
为了增强冷冻治疗的作用，术前配合 TACE治疗，可使大瘤体缩小，更有利於冷冻的治疗作用。TACE采用seldiuger法经股动脉插管入瘤肝动脉后注入碘油10-15ml，加入顺铂60-80mg，丝裂霉素C 10-20mg，最后注入明胶海碎法。TACE后2~3W进行氩氦刀治疗，将冷却刀(3.5或8MM)在超声引导下经皮插入癌块中心，作二个缩环的冷却-复温。每个瘤体冷冻一次，每次冷却时冷冻刀尖温度为—180℃，对其中36例瘤块直径大於6cm的患者，在冷冻治疗后1—2W再接受无水酒精注射治疗，每个部位最多注射5ml,每次总量不超过20ml,每周1次，根据情况连续注射4~6次。
每次冷冻消融均要求刀尖温度降至 -180 ° C。51例中32例做了1 次TACE,17例做了2次TACE ，3例做了3次TACE 。冷冻治疗44例行1 次，7例行2次。TACE 后均有不同程度发热，肝区痛，和一过性肝功能损害，但均未发生肝衰。冷冻治疗后4例出现局部疼痛，3例出现一过性血小板降低，无肝破裂出血发生。
结果 ： 4例接受随访，6-24月随访，42例仍生存至今6-24个月。6例已死亡，生存约4-17月，按Kaplan-Meiev法计算，1年生存率80%，1年半生存率66.6%
2.射频消融治疗
射频治疗仪是通电后产生的射频波低导给电极针，使电插入肿瘤组织内的电极针周围组织发生积性分子震荡而产热，在治疗区域的温度达到 50℃以上，中央区可达到100℃，肿瘤组织发生热凝固坏死。电极针插入肿瘤组织后，可将内蕊伸出呈多爪形，使周围5cm以内的组织发生热凝固坏死。射频一般适用于直径在5cm以下的肝癌治疗，尤其对直径在3cm以下者效果更好。治疗效果：据东方肝胆医院26报告完全坏死率92.9%，1、2、3、年生存率分别为76.2%，54.4%，45.4%。笔者41例治疗效果1、2、3年生存率分别为63%，47%和35%。
讨 论
一、 TACE配合冷冻
不能切除的肝癌在临床上占80%以上，这部分病人大都数因为肿瘤大，范围分布广或伴有静脉癌栓，严重肝破坏或伴有黄疸，腹水。失去手术机会。即使早期发现小肝癌，也因肝功能失代偿，不得不放弃手术切除。对於伴有肝硬化者，肝切除量不能超过50%，否则，术后容易并发出血和肝衰。原位肝移植术，只有伴严重肝硬化的小肝癌才是公认的适应症。据国外文献报告，肝癌肝移植术后1、3、5年生存率分别为40~82%，16~71%和19.6~36%。但是对于大肝癌或伴门静脉癌栓者，肝移植术后，由於免疫抑制剂的应用，移植肝复发率可达100%。因此，大多数不能切除肝癌仍寄托非手术治疗。
不能切除的肝癌预后很差，据日本报道， 229例未接受特殊治疗的患者，平均生存期仅1-6个月。单纯TACE或经肝动脉区域化疗其疗效并不比单纯支持疗法更能改善患者生存率。
冷冻消融是一种肝癌原位消融法，氩氦刀二个冷热循环，使冷却— 40℃以下的肿瘤细胞造成不可逆性破坏，本组冷冻刀中央部位达—180℃，足以使癌细胞坏死。大肝癌可以采用不同直径的超导刀，同时插入肿瘤组织内使冰球复盖所有肿瘤组织。
本组病人对 51例不能切除肝癌行TACE+氩氦刀冷冻序贯治疗，可以起到二者相辅相成的作用。TACE可使肿瘤缩小，但不能使肿瘤细胞完全死亡，在此基础上，再进行冷法治疗，可使癌细胞进一步坏死。有文献报告，冷冻可以促进化疗药物进入肿瘤细胞内，因此可强化先前TACE的化疗作用。另外，TACE也可防止冷冻治疗出血并发症发生。
Clzvien报告15例不能切除部，冷前行1~2次TACE，均未发生出血并发症，而在未作TACE的另一组冷治疗中，有1例发生出血需手术治疗。
二、射频治疗对小肝癌治疗效果优良
射频治疗是利用从电极发出的射频能量，激活离子，产生摩擦热，引起细胞凝固性的消融治疗，于 1993年Rossi首先用於治疗肝癌。近年来，多采用手爪型电极，以扩大热消融范围，但证明最大消融不会超过5cm，对于直径小於3cm的肿瘤可发生完全性坏死，直径大於5cm者治疗效果不佳。
据美国一组肝癌病人 73例报告，RF治疗后1年生存率30%，5年生存率15%。
射频治疗可能损伤胆囊和胃肠道，因热消融有造成上述脏器损伤穿孔的危险。另应尽量避开上述器官。射频治疗的另一个顾虑是针道种植问题，因为针道不产生热损毁，文献报告，射频治疗后有 12.5%的病人活检证实有针道种植。 |
