Treatment with local immunotherapy of the tumor bed for malignant brain glioma
Nianceng WU,Tianlu Wang
Clinical Study Section of Glioma, Guangzhou Fuda Cancer Hospital,Guangzhou,510040,China
[ Abstract ]
Objective : To investigate the therapeutic efficacy of a noval local immunotherapy of the tumor bed for malignant brain glioma.
Methods: From Jan 1996 to Oct 2001,45 patients with brain glioma were adminitrated.The final diagnosis of glioma was confirmed by postoperative pathohistology in all cases. Histologically ,there were classⅠin 1 case，Ⅱ in 11 cases， Ⅱ - Ⅲ in 20cases， Ⅲ in 12 cases，and Ⅳ in 1case. Patients were recieved surgical removal of tumor tissue as much as possible, and then given implatation of an Ommiya capsule in tumor bed.Postoperatively, S311, a biological response modifier derived from Serratia marcescens ,was percutaneously infused into Ommiya capsule.The efficacy of treatment was examined in term survival time and survival rate.
Results: 45 patients had survival time of from 9 to 81 months with median of 38.5 months, and had overall survival rates of 96.2%,86.7%,79.0%,74.28%,61.5% 55.5% and 50.0%,respectively, at 1,2,3,4,5,6 and 7 years. Of 31 patients who are alive,28 cases have disease-free survival,and 3 cases have presence of tumor on CT or MRI but tumor's volume remains stable.Of 14 patients died ,9 died of tumor recurrence, and 5 died of non-tumor causes.Of 4 patients died after fourth year following the therapy,3 died of non-tumor causes. Apart of transient fever, no serious adverse reaction was noted.
Conclusions: Local immunotherapy with postoperatively local infusion of “ S311” into tumor bed might resulted in a significant prolongation of survival time and increase of long term-survival rate in patients with glioma,therefore,represent a promising and safe treatment modality for prevention of the malignant brain tumor.
[Key words] malignant glioma,glioma ,immunotherapy, treatment
恶性胶质瘤的现代治疗主要为手术切除加辅助放疗或化疗。长期以来，尽管对这些方法不断改进，但病人的预后并无显著改观 [1] ，肿瘤常在 12个月内于以前手术切除的残腔边缘复发 [2] 。己知原发性脑胶质瘤病人免疫功能受损；现行的治疗措施可损伤细胞免疫，破坏机体防卫能力；业已证明，胶质瘤复发在很大程度上与机体免疫异常有关 [3,4] 。上述考虑促使我们采用局部治疗措施促进免疫反应，以期防止恶性脑胶质瘤复发 [5,6] 。
1996年起，我们开始试验在手术切除肿瘤基础上，术后瘤床内局部注射“S311” 粘质沙雷菌制剂，治疗恶性胶质瘤患者，取得较好效果。本文报告迄至2002年底随访的最后结果。
方 法
病例
1996年1月至2001年10月，新诊断脑胶质瘤45例。男性，28例，女性，17例，年龄19-75，中位46.5岁。未作过放疗或化疗。 有心、肺和肝病史者从研究中除外。临床诊断主要依赖CT和/或磁共振(MR)扫描。全部病例的诊断在手术后得到组织学证实，其中Ⅰ级1例，Ⅱ级11例， Ⅱ - Ⅲ 级 20例， Ⅲ 级 12例， Ⅳ 级 1例。肿瘤在额叶者23例，额-颞叶12例，颞叶2例，枕叶2例，额-顶叶5例，顶叶1例。按国家药品管理法，所有病例均被告知本研究的性质，并签署了知情同意书。
治疗方法
病人接受手术切除。术中，尽可能多切除肉眼可见的肿瘤组织，然后，在瘤床内埋置一Ommiya囊，囊的开放端在瘤床内，另一端为封闭端，埋于头皮下。术后第5天始，经皮穿刺向囊内注射“S311”，每次2mg，每2天注射1次，连续5次，作为一疗程；每1个月作1疗程，3个疗程；然后，每3个月注射一疗程，再后每年注射一疗程，并尽可能长期治疗。S311由海军研究所免疫室提供，为一种粘质沙雷菌（ Serratia marcescens ）裂解物悬液，每瓶含有2mgRNA，内有tris-镁缓冲液，使用前储放于-20℃冰箱内。
治疗评价
除影像学检查外，治疗前的评价尚包括完整病史和体格检查、胸片、心电图、血细胞计数和分类、血清电解质、凝血象等。术后，每 8-12周评价一次，包括神经系和放射学检查(CT和/或MR)。在每疗程输注S311之前、中和后，常规检查血细胞和血小板。每疗程S311注射之前作肝、肾功能检查。
疗效判断主要依据患者生存时间和生存率。生存时间指从接受治疗之日至最后一次随访或死亡之日，生存率按 Kaplan-Meier 法计算。
结 果
生存率
全部病例的生存时间为9-81个月，中位生存期38.5月，平均39.9±19.8(图1)。31例仍生存，14例死亡。仍生存的病例已生存16-81个月，中位生存期43.5月，平均43 ± 19.9月；死亡的病例生存时间为9-63个月，中位生存期29个月，平均生存时间31.0 ± 17.3月。1、2、3、4、5、6和7年的总生存率分别为96.2%、86.7%、79.0%、74.3%、61.5%、55.5%和50%。
死亡的14例中，9例死于肿瘤复发，5例死于非肿瘤原因，其中2例死于肺炎，2例死于心脏病，1例死于中风。4例在治疗4年后死亡，其中3例死于非肿瘤性原因。
生存率随肿瘤组织学分级的增加而降低。除1例I级患者己生存49个月，一例 Ⅳ 级在第 9个月死亡外， Ⅱ 、 Ⅱ - Ⅲ 和 Ⅲ 级病例的平均生存期分别为 48.9 ± 16.9、39.9 ± 21.0和27.0 ± 16.6月。
仍生存的31例中，28例在临床和影象学上显示为无瘤生存(图3、4、5、6)。仅3例CT或MR上显示肿瘤存在，但肿瘤大小稳定。
副作用
无治疗相关性死亡。28例在初次注射S311后有暂时性发热(38℃ — 39.5℃)。14例主诉注射部位疼痛。3例伴有恶心，2例伴呕吐。无一例发生血液学和肝、肾异常。
讨 论
恶性胶质瘤的生存率迄今仍甚低，广泛手术切除、放疗或化疗，对生存率影响甚微，生存期为14-60周，18个月生存率为0%-37% [2,7,8] 。因此，研究另外的治疗方法以改善预后，极为必要。
脑胶质瘤病人存在细胞免疫缺陷，包括对回忆性和自体肿瘤抗原的延迟反应受损，外周血中T淋巴细胞减少，外周淋巴细胞对白细胞介素-2的反应减弱，有然分裂原引起的成淋巴细胞转化减少 [9,10] 。这些均提示机体对肿瘤生长的遏制力降低。手术、放疗和化疗也能损害病人的免疫系统 [11,12] ，肿瘤本身还能通过表达抑制因子如转移生长因子 -β，直接抑制宿主的免疫功能 [4] 。
S311是一种从粘质沙雷菌（ Serratia marcescens ）提取出来的生物反应修饰剂，己被证明能加强人体自然杀伤细胞(NK)抗肿瘤细胞的活性，促进外周血单个核细胞原已下调的活性 [13,14] 。注射 S311 24小时后，NK的细胞毒性增加3-10倍。S311还能与低亲和力性IgG FC受体(III型，CD16)相结合，激发γ-干扰素的产生，并能与白细胞介素-2相结合，产生协同性细胞毒性 [15,16] 。
Jaeckle等 [17] 使用粘质沙雷菌浸出物“ImuVert ” ，治疗 19例复发性恶性胶质瘤，应答率(CR+MR)为16%，中位无进展期和中位生存期分别为12和19周。Cress等 [18] 报告类似结果。Black等 [19] 报告15例新诊断的分化不良的或多形胶母细胞瘤，手术后(全切除、部分切除或活检)接受ImuVert。结果显示中位无进展期33.4周，中位生存期78周。上述报告中ImuVert系采用皮下注射。
我们改进了给药途径，即通过Ommiya囊局部瘤床内注射，这是基于如下考虑：(1)局部经药可消除血-脑屏障和血-肿瘤屏障的影响，因为这两种屏障可减少脂溶性药物进入肿瘤内 [20,21] ；(2)胶质瘤复发主要发生于残存肿瘤的局部 ［6］ ；(3)尽管胶质瘤病人存在免疫缺陷，但在肿瘤原位仍有一部分免疫成分存在，包括肿瘤浸润性淋巴细胞(CD8 + 细胞，NK)和巨噬细胞 ［1］ ，提示调节或增强局部免疫可清除残存肿瘤。
本研究中45例胶质瘤患者，除1例在病理上为I级外，均为II级或II级以上的肿瘤，生存时间9-81个月，中位生存期38.5月，1、2、3、4、5、6和7年分别为96.2%、86.7%、79.0%、74.3%、61.5%、55.5%和50%。仍生存的31例中28例无肿瘤复发证据。死亡的14例中，9例死于肿瘤复发，5例死于非肿瘤原因。这一结果不仅优于常规多手段治疗(手术、放疗和化疗)的中位生存期10-14个月的报道，而且也优于前述Jaeckle等和Black等报道的结果。
本疗法是相对安全的。除在初几次注射后，暂时性发热外，无严重不良反应发生。
结论：瘤床局部免疫疗法可使恶性胶质瘤病人生命明显延长，可作为预防胶质瘤复发的有希望和安全的治疗手段。
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