Combination therapy of photodynamic therapy and percutaneous cryoablation with argon-heliun system for obstructive non-small cell lung carcinoma

Niu LZ,Guo ZQ,He WB,Ye YK,Zuo JS,Xu KC

Fuda Cancer Hospital of Guangzhou,Fuda Lung Cancer Institute of Guangzhou,Guangzhou,510300

Aim:To investigate the therapeutic efficacy of combined photodynamic therapy and percutaneous cryoablation with argon-helium system for unresectable,obstructive non-small cell lung carcinoma.

Method:Forty-one patients with obstructive non-small cell lung carcinoma,whose tumors were considered nonresectable because of local aggression of tumor (stage Ⅲb on TNM)or poor lung function of patients(severe obstructive lung disease),were given the combination therapy.At first, photodynamic therapy was performed.Patients received with photosensitizer (Photofrin 2mg/kg or Hematoporphyrin 5mg/kg ),intravenous infusion,and 48 and 72 hours later,630nm red laser illumination through bronchoscopy.Then,percutaneous cryoablation with argon-helium system under guidance of B-mode sonography or CT was given.The therapeutic efficacy was estimated according to changes of symptoms tumor size and survival.

Results:Among 41 patients received the combination therapy,90.2 percent had some improvement of subjective symptoms,significant decrease of symptom score, especially marked relief of dyspnoea.Bronchoscopy showed that endobronchial tumor was ablated on different degrees in all patients, with complete resolution in 41.5 % of patients.CT showed that lung tumor had CR of 34.1% and PR of 41.4%.According to the radiographic evidence,collapse of lung resolved completely in 29.6% of patients with previous collapse, and diminished in 70.4% of patients.The 6- and 12-month survival were 44% and 71% respectively.There were no severe complications in photodynamic therapy or percutaneous cryoablation with argon-helium system.Conclusion:Combination of photodynamic therapy and percutaneous cryoablation with argon-helium system can eliminate endo- and extra-bronchial tumor masses,respectively, and is complementary to each other,therefore,raise the therapeutic efficacy for unresectable obstructive non-small cell lung carcinoma.

Key words

Non-small cell lung cancer,treatment, photodynamic therapy, cryoablation, argon-helium system

病例和方法

病例

　　41例均为2002年6月2004年4月入院的患者，男性31例，女性10例，年龄36－91岁，中位年龄57岁。诊断主要依赖CT和/或MRI上表现；有26例的诊断得到组织学证实，该26例中，腺癌7例，鳞癌14例，未分化癌5例。几乎所有病人治疗均以气短作为主要症状，12例活动后气促。40例有咳嗽，其中12例睡眠受到影响，7例有喘鸣，9例咯血。27例病人X线片显示至少一肺叶塌陷。这些患者的肿瘤或者因为局部进展（按TNM分期为Ⅲb期），或者因为肺功能差（严重阻塞性肺病），被认为是不能切除性的。在全部患者未发现有肺外转移。


治疗方法

　　入院后一般先予光动力疗法。静脉注射光敏剂Photofrin　2mg/kg（或血卟啉5mg/kg，华鼎药业），48小时后在支气管镜下导入光导纤维，输入630nm红色激光（激光仪PDT-630，德国产），72小时后重复，必要时96小时再重复。

　　氩氦系统冷消融系在B超或CT引导下进行。在CT 或超声定位后，经皮穿入冷冻导管，使其顶端插入肿瘤中心区。根据肿瘤大小可同时插入2－3根导管。如果肿瘤小于2cm，插入一根2.5mm粗导管即可，如果肿瘤达5cm或更大，则可插入3-4根导管。开动氩气，约20秒后导管顶端温度降至－160℃，持续10－15分钟后，停止输入氩气，改输氦气，温度即升至20℃,4－5分钟后再改输氩气，再氦气，如此2个轮回，结束治疗。

疗效判断


      临床评价：从治疗前1周起，逐日进行症状积分：呼吸困难从0—3(按Medical Research Council dyspnoea index)，0：能急速地爬小山或上楼梯；1：不能急速但能维持正常步度爬山或上楼梯，持续6分钟以上；2：不能维持正常步伐行走6分钟以上，需中途停顿；3：休息时或穿衣脱衣等轻微活动时即气促。咯血：0—4度，0：无咯血，1：痰中带血；2：过去2周内咳血凝块，持续4天或4天以下；3：持续5天或5天以上的咳血块；4：大量咯血，需输血。咳嗽0—2度：0：无咳嗽，1：咳嗽，不干扰睡眠；2：咳嗽，影响睡眠。问病人被询问他的症状与治疗前相比，是好转同样抑或加重。喘鸣：存在抑或不存在，系指用力吸气时听到喘鸣声，并听到呼吸声粗大。

      每个月作一次CT或/和MRI，按症状、肿瘤大小和生存期（Kaplan Meier法）判断疗效。

      治疗前后症状改变分析采用Student’s t 试验。

结　果

症状改变
联合治疗后，37例(90.2 %)主观症状有不同程度改善，症状积分治疗后明显降低（表1）。呼吸困难的改善最为明显。5例喘鸣完全消失，2例喘鸣减轻。6例咯血完全停止，3例咯血积分减少。有24例在第二次光照后，咯出坏死组织。

肿瘤大小改变


     1个月后支气管镜复查，全部病例的支气管内肿瘤得到不同程度消融，其中完全消失者17例(41.5%)，大部分消失者15例(36.6%)。在治疗后1－3个月CT复查，发现肺内肿瘤消失者14例（34.1%），缩小50%以上（PR）者17例（41.4%），缩小25%－50%（NC）者（CR）8例（19.5%），进展者（PD）2例（4.9%）。
X线片上，8例肺塌陷完全消失，19例肺塌陷减轻。

生存时间

     在2-21个月的随访期，36例仍生存，其中已生存12个月以上者11例，6个月25例；有5例在治疗后7－18个月内死亡，死亡原因：肺部感染2例，肺功能衰竭2例，脑转移1例。计算生存率1年44%，半年71%。

不良反应

     光动力治疗后，有7例（17%）在光照后48－72小时发生咳嗽加剧，伴气喘，有1例出现呼吸急促，紧急作支气管镜检查，发现系肿瘤坏死组织阻塞支气管，将坏死组织钳取后，症状很快消失。有3例治疗后1周出现皮肤发红。系由于过早户外活动，接受了日照射所致，经对症处理后好转。

     氩氦系统冷消融治疗后，有5例出现同侧气胸，压缩肺30%－80%。经抽气和闭锁引流后全部恢复。

     无一例在治疗后发生大咯血或咯血加重，也无一例治疗后需作气管插管或辅助呼吸。

讨　论

     非小细胞性阻塞性肺癌的预后甚差，平均生存时间4个月左右。应用放疗局部控制率仅35%[2]。一系列的方法用来消除支气管内肿瘤，如激光烧灼[3]、支气管内放疗[4]，但前者易引起出血，甚至致命性大出血，后者不能产生肯定效果，而且，更重要的是，这些方法仅能治疗支气管内病变，不能消除支气管外肺内病变。

      应用光动力疗法的目的在于消除支气管内肿瘤。光动力是一种“器械和药物”相结合的疗法。血卟啉类光敏剂静脉注射后，分布于全身，但进入癌肿的光敏剂排泄慢，以致在48－72小时时在癌细胞与正常细胞之间形成巨大浓度梯度。在特殊波长（630nm）红激光照射下，光敏剂被激活，作为催化剂，将氧气（O2）变成氧离子（O3－）。此种氧离子有毒性作用，能破坏癌细胞及供应癌组织的血管，引起癌细胞凋亡、坏死[5]。

      光动力疗法可消除肉眼下能看到的或不能看到的肿瘤，由于激光照射深度一般仅0.5-1.0cm，而支气管最大径仅0.9cm，所以最适合治疗支气管内肿瘤。McCaughan[6]报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例治疗后5年估计生存率达93%；进展型支气管肺癌，治疗一个月后，55%的病例肿瘤缩小，49%的病例肺膨胀不全得到改善。Moghissi等[7]复习24篇有关光动力治疗肺癌的文献，共636例为严重阻塞性支气管内癌，经光动力治疗后，几乎全部病例得到症状改善。Jones等[8]报告10例进展性III/Ⅳ期非小细胞性肺癌患者，接受光动力治疗后，全部气道阻塞减轻，支气管镜下支气管管径增大。原有咯血病例咯血停止，中位生存期为光动力治疗后5.5个月。

      应用氩氦系统冷消融旨在消除支气管外肺内肿瘤。光动力疗法对支气管外肿瘤无作用。冷消融治疗肝癌、前列腺癌等实质性肿瘤已有较成熟的经验，对支气管肺癌的治疗目前仅限于支气管镜下应用。Vergnon 等[9]应用支气管镜下冷冻，治疗38例不能切除性非小细胞性肺癌，26例（%）肿瘤缩小50%以上，该26例患者再接受放疗后，有17例支气管内肿瘤完全消失。Maiwand等[10]在9年内对521例进展性阻塞性气管支气管肿瘤患者进行了支气管下冷冻治疗，取得了改善症状，提高生活质量的效果，2年生存率15.9%。另在15例患者作剖胸直接冷冻，术后中位生存期11.6个月（6.8－68.2）。经皮治疗支气管外肺癌已有初步经验。Dupuy等[11]报告在CT引导下作经皮射频消融，治疗4例肺癌，取得良好效果。Marchand等[12]用类似方法治疗1例转移性肺癌，术后肿瘤形成空洞，1年后仍维持疗效。经皮冷消融治疗肺癌，尚少报道。但在其他实质性肿瘤治疗的经验[13]，提示可将这种局部靶点冷消融技术，用于治疗肺癌，而且由于冷冻范围可较大，不会伤及大的血管，对肺癌的治疗可能更有效和安全。本组病例全部安全地接受了经皮冷冻，虽有5例并发气胸，但均很快被控制。

       联合应用光动力和氩氦系统经皮冷消融，能分别消除支气管内、外的病变，两者相辅相成，显然可提高疗效。本组41 例非小细胞性阻塞性肺癌，经此种联合疗法治疗后，90.2 %的患者主观症状有不同程度改善，症状积分治疗后明显降低,呼吸困难的改善最为明显；支气管镜复查，发现全部患者支气管内肿瘤均得到不同程度消融，其中41.5%完全消失；CT复查发现肺内肿瘤CR 34.1%,PR 41.4%;X线片上，原有肺塌陷的病例中29.6%的塌陷完全消失，70.4%的肺塌陷减轻；半年和1年生存率分别达44和71%。无论光动力抑或经皮氩氦系统冷消融，均未发生严重并发症。这一结果超过了文献报道的类似病例应用传统治疗的结果。值得重视的是，本组病例大部分年龄较大，有明显症状，包括咯血、喘鸣、呼吸困难，所有病例均接受过仔细评价被认为不能手术治疗，而且大部分病例均曾接受过放、化疗而失效，如在此背景上进行评价，则对本组病例的治疗结果应是相当满意的。