经皮醋酸注射(percutaneous acetic acid injection)


    醋酸与酒精一样，可引起细胞脱水和蛋白变性，而致组织坏死。1994年Ohnishi等(13)首先报道25例患者共接受82次50%醋酸瘤内注射。肿瘤大小为3cm或小于3cm。对于直径1~2cm的瘤结节每次注射1-2ml，对于2~3cm的瘤结节每次注射3-4ml。在随访期48%患者的肿瘤未见再发，其余患者的肿瘤缩小。无严重并发症发生。治疗前血清AFP3 200mg/L者治疗后明显下降。2例患者分别在6和20个月后接受了手术切除，发现肿瘤已完全坏死。对6例在1年后作肝活检，未发现残存癌组织。1和2年总生存率分别为100%和92% 。1998年Ohnishi等(14)报道一份随机对照研究。60 例随机接受50%醋酸瘤内注射或PEIT，2年生存率分别为92%和63%，复发率也以前者为低，分别为8%和37%。 Liang 等（15）对18例肝癌患者共22个癌结节（直径1.5~3.0 cm）作50%醋酸经皮单次注射，注射量4~11ml。17个结节在随访期内（6~29个月）无复发。


  经皮90钇微球注射

    Tian等(16)给27例原发性肝细胞癌和6例转移性肝癌患者作经皮90钇微球瘤内注射。90%以上的肿瘤在治疗后缩小，在8例组织学证实肿瘤完全坏死。本法有放射线照射之虞，微球如从肝漏进入腹腔，可引起腹腔照射(17)。

  经皮热盐水或蒸馏水注射


    42℃以上环境可引起细胞损伤，超过60℃可引起正常肝细胞迅速死亡；由于肿瘤处于相对低氧状态，pH较低，因些肿瘤细胞对热较之正常细胞更为敏感(18)；而且，热盐水冷却后为生理性液体，不象酒精或醋酸那样具有毒性，故可用来作癌局部治疗,特别适用于大的肝癌(19)。一组20例肝癌患者，共23个癌结节，均小于3cm。共接受59次注射，每次8~30ml。在2~36个月随访期，CT显示病变虽低密度区，范围缩小。治疗前曾作血管造影的4例患者于治疗后肿瘤染色消失。原来AFP升高者治疗后AFP下降。对8例进行肝活检，1例给予切除，均显示肿瘤坏死，无活存癌组织。随访期无局部复发。另一组29例患者，瘤大小中位数7cm，经过热盐水注射后，42%的肿瘤退缩(20)。热蒸馏水注射也有类似效果(21)。


  热化疗药物注射

    热能增强某些化疗药的细胞毒作用，因此，联合应用热和化疗药在理论上可改善常规化疗的效果(22)。用于局部消融治疗时，温度一般不超过45℃。但有报告治疗鳞状上皮癌，使瘤内温度达60.5℃，结果获得75%的肿瘤退缩率。在实验性肝癌所作的观察表明，瘤内注射热顺铂，引起肿瘤中心广泛性坏死，坏死范围大于使用热蒸馏水注射时(23)。本法的缺点是某些化疗药对热敏感，例如顺铂，在热环境下作用减低(24)。


  局部注射化疗缓释剂

     肿瘤内局部注射化疗药，在理论上可比全身化疗能获得更高的治疗浓度。但药物可迅速进入循环，以致难以达到希望的目。近年来，有一种缓释制剂问世，适合于局部注射。此种缓释剂由牛胶原凝胶包裹一种稳定性和均质性顺铂悬液和肾上腺素构成(25)。在一份对58例不能切除但局限的肝癌作的II期研究中发现，53%的病倒发生肿瘤坏死(26)。本法适用于肿瘤数目少于3个，直径少于7cm，整个肿瘤体积少于200ml的患者。Yu等(27)报告17例接受此种治疗，随后Gd(gadolinium)增强T1 MR扫描发现，88%的肿瘤无活存证据。药物动力学研究显示，顺铂/肾上腺素凝胶内顺铂释放入循环延迟(28)。


  经皮冷消融（cryoablation）

    1979年Dutta 等首先在犬实验模型证明冷冻可消融大块肝组织(29)。目前应用的经皮冷消融技术系将冷探子穿过肝表面，输入致冷原（cryogen），进行肿瘤原位消融。

     －35°C以下低温可通过直接或间接机制引起细胞靶死亡。直接机制是指细胞内和细胞外冰晶形成和溶质转移，（solute-solvent shifts），引起细胞脱水和破裂；间接机制系指小血管闭塞引起缺血缺氧 [30，31]。

    该疗法的优点是[32]：

①仅破坏肝内瘤组织，而保存较多未受累的组织，这对伴有肝硬化，肝储备能力差的肝癌患者尤为重要[33]；

②由于流动血液的温热作用，邻近大血管的肿瘤可安全的接受冷冻治疗，而手术切除这些肿瘤是困难的[34]；

③可有效地治疗多发性肝肿瘤；

④其他局部疗法如射频，难以消融大于5 cm的肿瘤，而冷消融可治疗这些大的肿瘤；

⑤死亡的肿瘤组织留在体内，可诱发抗瘤细胞的免疫反应[35] 。动物实验研究发现，冷消融可引起全身性炎症反应，表现为肿瘤坏死因子和白细胞介素-1明显升高，此种反应能抑制肿瘤生长(36)；

⑥冷冻可促进化疗药物进入瘤细胞内，因此有主张在冷消融的同时应用化学药物，以破坏残余活存瘤细胞，是为冷化学治疗（cryochemotherapy）(37).


    常采用液氮或氩气作为致冷原。目前多系采用Cryocare系统俗称氩氦刀（Endocare,Irvine,CA,USA），用常温高压氩气致冷，用常温高压氦气复温。将冷却刀（3、5或8mm）在超声或CT引导下插入瘤块中心，作2个循环的冷却-复温。每次冷消融均要求冷却刀尖温度降到－180℃。冷却时间取决于超声监测下所见的“冰球”状况，一般先采用最大冷却速率冷冻15 min，然后复温5 min，再冷却15 min。要求肿瘤周围至少有1cm正常组织同时被冷冻。大于5cm的瘤块，常同时插入2-3根冷却刀，以保证整个肿瘤被冷冻。当冷却刀尖温度回升至0℃时，拔出冷却刀，立即用纤维素胶封闭穿刺道，以保证止血。

    Crew等[38]报道40例肝肿瘤患者接受冷消融治疗，预期18个月生存率在肝癌和结直肠癌转移患者分别为60%和40%。

    Lam[39]等给4例曾作过治愈性肝切除的复发性肝癌患者作冷消融治疗，术后12-23个月全部健存。Sheen等[40]报道肝癌患者冷消融治疗后平均生存期为36个月。Nakazaki等(41)给10例原发性肝癌和6例结直肠癌肝转移作经皮冷消融，结果显示完全反应(CR)6例，部分反应(PR)5例，无变化(NC)和进展(PD)各2例。Zhou等[42，43]报道23 5例肝癌患者接受手术中冷冻治疗，1、3和5年生存率分别为78%、54%和40%。上述学者报道的冷消融治疗主要在手术中进行，侵袭性大，而本组病例全部接受经皮冷冻途径，属微创治疗。Ruers等(44)随访了30例结直肠癌肝转移手术中冷冻治疗的效果，无病生存率1年为35%，2年为7%，冷冻处局部复发率9%，总1 和2年生存率分别为76%和61%，中位生存期32个月。Seifert等(45)自1996年起，应用冷消融治疗71例肝癌病人，其中6例为原发性肝癌，其余为转移性肝癌，主要为结直肠癌肝转移。平均每例有肿瘤2.6个，5大小平均3.7cm.有36例联合肝切除。结果显示中位生存期在原发性和转移性肝癌分别为28和29个月，3年生存率分别为38%和43%，5年生存率分别为30%和33%。

    我们应用经皮冷消融治疗65例肝癌，取得较好效果。在平均随访期16个月内，50.8%无瘤生存，32.3%带瘤生存。在随访1年以上的41例病人中，78.0%迄今仍生存。22例接受冷消融治疗瘤块的活检，除1例外，均显示为坏死或疤痕性组织。治疗前血清αFP升高的病例中，91.3%在治疗后3－6个月内αFP下降到正常或接近正常的水平(46)。

    冷消融形成的“冰球 ”内，以中心区冷却速度最快，温度最低，对瘤细胞的破坏也最严重；而周边区冷却速度相对慢，温度也相对较高，以致可能存在活存瘤细胞，特别是邻近肝内大血管的肿瘤，因为血流可减弱冷消融的作用。活存的瘤细胞可引起肿瘤复发。为了防止肿瘤复发，有主张联合应用PEIT，在冷消融破坏绝大部分肿瘤组织后，在肿瘤的周边部给予PEIT，以破坏残存的瘤组织[47]。我们对3 6例瘤块直径大于6 cm的患者，在冷消融后1-2周开始接受PEIT治疗。虽然由于未设对照组，难以判断其疗效，但在肝内肿瘤复发的17例中，仅有3例复发发生原先冷冻部位，显然与这种联合治疗有一定关系。

    冷消融联合化学栓塞治疗可提高疗效。Clavien 等(48)报道在冷消融前作化学栓塞治疗，能增加对大肝癌的疗效，并可预防出血。15例患者接受此种治疗后，5 年生存率高达79%。

    冷消融是一种相对安全的治疗方法[49]。暂时性血小板减少和低血糖也可发生，大肿瘤（大于5cm）患者治疗后可发生凝血异常。肿瘤如邻近膈顶部，术后可发生胸腔积液。肝包膜裂开是最严重的并发症，发生在复温过程中[50-52]，多数通过保守治疗可以控制，我们见到1例。有学者报道可并发冷休克，表现为不同程度的肾衰竭、弥漫性血管内凝血和成人呼吸窘迫综合征，其发生与冷冻的组织容量（＞40%）成正比，大于6 cm的肿瘤冷冻后易发生 [53]，但我们治疗的病例中大于10 cm的肿瘤冷消融后并未发生此种并发症。有认为冷冻时间比之冷冻组织容量对于冷休克发生更为重要[47]。不管怎样，应积极预防这种严重并发症，对所有病例应给予利尿剂和甘露醇，碱化尿，以防止肌红蛋白尿和由此引起的肾损伤。


  经皮射频消融（percutaneous radiofrequency ablation,PRFA）


    1993年Rossi等(54)首先应用PRFA治疗肝癌，其方法系在超声或CT引导下，将带有套管鞘的针型电极（15－18G）经皮穿刺入肝内，再将电极顶端伸出鞘，使其进入肿瘤内，同时在病人臀部或背肌上放置接地电极，接通电源，射频能量便从电极发出，激活离子，产生磨擦热，引起细胞凝固性坏死。新型电极针由于针杆始终是冷的，因此不会引起正常组织损伤，只引起电极远端的组织坏死。

    临床试用显示PRFA治疗肝癌优于PEIT。从意大利报告的资料显示，小于3cm的肿瘤90%以上发生完全性坏死，而PEIT仅引起80%的肿瘤坏死(55)。日本的资料显示类似结果，23例接受PRFA，全部肿瘤在CT上呈现完全性坏死，而在PEIT治疗的病人仅有94%显示肿瘤坏死(56)。美国报道110例肝癌病人，接受PRFA治疗后，在中位随访期19个月内，仅3.6%局部复发(57)。有两份前瞻性随机研究比较了PEIT和PRFA，发现为了达到同样效果，后者治疗次数远少于前者(58，59)。Lencioni等(59)比较了PRFA和PEIT的效果，完全坏死发生率分别为91%和85%，局部复发率分别为4%和17%。新近有一份前瞻随机研究证明PRFA治疗后病人生存率明显高于PEIT后(60)。

    PRFA的缺点有：

（1）当瘤块靠近血流（如心脏或大血管）时，射频产生的热能易被血流带走，使治疗失败；

（2）当病变邻近胆囊、肠或胃时，PRFA可损伤这些脏器；

（3）当电极顶端太热，组织碳化时，组织内阻抗增加，能量吸收减少，消融的体积相应减少；

（4）单根电极仅能引起1.9cm范围内消融，为了增加消融范围，目前多应用“多爪”（multiple-hook）型电极(60)，但最大消融不会超过4cm，因此，PRFA不适用于较大的肝癌(11)。


    PRFA应用的另一顾虑是肿瘤种植问题。西班牙一组32例接受PRFA治疗，4－18个月随访期有12.5%的病人发生活检证实的针道种植(62)。肿瘤位于肝包膜、分化不良和甲胎蛋白的基础水平高者，易于发生种植。在拔针时对针道热凝，可减少种植的发生(63)。

  经皮微波凝固（Percutaneous microwave coagulation,PMC）


    使用能产生和传导微波能量的微波凝固器，将其单极、电极插入肝肿瘤内。微波可引起组织内分子尤其是水分子振荡，产生热能，进而引起电极周围组织坏死(64)。在手术中，微波用于肝癌破裂出血的止血，在经皮治疗时，系将微波电极经过14G套管针，在B超或CT引导下插入肿瘤内。Seki等(65)在1994年应用微波治疗18例小肝癌，所有的肿瘤均呈现坏死的影象学改变，一例后来接受肝切除，显示肿瘤己完全坏死。后来，他们对微波治疗和PEIT作了比较，发现对中等分化或未分化在肝癌，前者比后者能获得更好的局部控制率和较高的生存率(166)。So等（67 ）对6例肝癌患者术前18~48小时行PMC治疗，术后病理学检查发现4例的肿瘤呈完全性、边界清楚的凝固性坏死，2例在坏死区外仍残有活存癌组织。Murakami等（68）观察9例3cm以上的肝癌，TACE无效，应用PMC治疗后5例癌灶得到控制。Doug等(64)发现84%的经微波治疗的肝癌在景象学和活检中均无残存肿瘤的证据。


    为了治疗较大的肝癌，可同时插入多根电极，有报告同时插入7根电极可治疗5－6cm大小的肿瘤(69，70)。延长每次治疗的时间（300秒）或多次反复治疗，也有助于提高局部消融效率。


    局部皮肤烧伤是主要并发症，治疗时电极周围皮肤上辅以冷生理盐水，可防止烧伤发生。


  间质激光光凝治疗（Interstitial laser photocoagulation, ILP）


    ILP的基本原理是光能吸收后转化为热能。光可以直接被吸收，也可以光被组织散开后再被吸收，后一种吸收方式引发的穿透力更大，能量分布也更为均匀。Nd:YAG激光波长1.64mm，吸收率低，但分散率高，以致穿透力最强，能量分布也较均匀(11)。

    热传导和转换可使其细胞毒作用发展到光线穿透入周围组织的8mm以外，从而引起从中心向外扩展的细胞坏死。
实验动物研究显示,正常ILP后在光纤维顶端周围出现一边缘性的圆球形或椭圆形周围性坏死区。坏死区随着能量的增加而扩大，在ZW600J能量下，在单根纤维周围坏死区最大不会超过16mm，如果采用能量1.5w作用670s，则可产生3.6×3.1×2.8cm大小坏死区。

    在超声引导下，将1－8根19号针插至病变最深处，针的数目取决于肿瘤大小，如瘤块小于1cm，插1－2根，如3cm，则需插8根针。拨出管心针，插入光纤维，并使其顶端超出针尖，直接暴露于肿瘤内。将光纤维偶合上激光发生器。在持续超声监示下，分别对每组光纤维慢慢加热至2w，500s。如果肿瘤坏死不完全，则应重复加热。一般每个病灶需1000J－3400J（平均11000），加热次数1－8次。

    有人使用一种顶端散开的光纤，通过18号针插入肿瘤中心，同时在肿瘤边缘部使肿瘤边缘区温度达65℃，持续15 min。随着治疗的进行，超声下低回声和高回声区逐渐向高回声区过渡。

    1989年Steger等(71)首先应用ILP治疗2例转移性肝癌取得成功。后有两份应用ILP治疗转移性肝癌的报道。Amin等(72)报告27例共74个肝转移灶。治疗后85%（63/74）的病例出现50%以上的坏死，54%的病例肿瘤全部坏死，预测生存率1年为84%，2年74%。Vogl等(73)报告22例33个肝转移灶治疗结果，75%（25/33）的瘤块呈现50%以上的坏死，48%（16/33）瘤块全部坏死。

    Amin等(74)比较了ILP和PEIT治疗结、直肠癌肝转移的结果。ILP治疗的瘤块中87%坏死50%以上，52%的瘤块全部坏死；而PEIT效果差很多，无一例呈现全部坏死，于近半数病例CT复查未见明显改变。而且，局部疼痛以PEIT最常见且严重。
对原发性肝细胞癌，据Vogl等(73)报道，2cm或小于2cm的瘤块在ILP治疗后48小时，69%（9/13）呈完全坏死，大于2cm瘤块也有35%（7/25）呈完全坏死；6和12个月后，病变稳定或减少者，在病变小于或等于2cm病例，分别占69%和44%，在病变大于2mm的病例分别为41%和27%。

    本方法副作用小(72)。一分报告72例患者共130个肝内病变，接受本治疗后无明显并发症发生。局部疼痛、暂时性体温升高、胸腔积液和无症状性包膜出血，偶可发生。

  高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,HIFU）


    HIFU是将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤瘤灶处，通过焦点区高能量超声产生瞬态高温的热效应、空化效应和机械效应，导致组织凝固性坏死。目前仅我国有应用HIFU治疗肿瘤的报道。伍烽等应用重庆医科大学制的HIFU设备，治疗123例HCC，60%的肿瘤缩小，92%的AFP下降。但肋骨和气体对声波干扰较大；一次辐射仅能凝固点样大小的癌组织，因此对较大的癌灶会遗留病变；呼吸运动会影响效果，等，均有待解决(75)。

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