结论：

    经皮冷消融为不能手术切除的HCC提供了相对安全而有效的治疗手段，在经过选择的病例，其与PET联合应用可替代部分肝切除术。

[关键词]

     肝细胞癌、 冷消融、 经皮酒精注射治疗

作者单位：广州复大肿瘤医院，中国广东省广州市  510300  E-mail:xukc1818@sina.com

PERCUTANEOUS CRYOABLATION IN COMBINATION WITH ETHANOL INJECTION FOR UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA
XU Ke-cheng, NIU Li-zhi, HU Yi-zhe ,et al.
Guangzhou Fuda Cancer Hospital,Guangzhou , 510300,China

[Abstract]

    Objective To evaluate the effectiveness and safety of percutaneous hepatic cryoablation in combination with percutaneous ethanol injection(PEI) for patients with hepaocellular carcinoma(HCC) not suitable for surgical resection.Methods A total of 105 masses in 65 HCC patients was underwent percutaneous hepatic cryoablation.

   The cryoablation was performed with the Cryocare system(Endocare,Irvine,CA,USA) by using argon gas as a cryogen.Two freeze-thaw cycles were performed,each reaching a temperature of –180° C at the tip of the probe.PEI was used in was given in 36 patients with tumor mass larger than 6 cm in diameter,was given since 1-2 weeks after cryoablation and then once per week for up to 4 to 6 sessions. Absolute alcohol(100%) was slowly injected into periphery zone of cancerous tissue in liver. Results During mean follow-up duration of 16 months with a range of 5 to 21 months,33patients(50.8 %) are currently free of tumor,21patients (32.3 %) are alive with tumor recurrence,including bone metastases in 2 patients, lung metastases in 3 patients,and intrahepatic recurrences in remaining 17 patients, of whom only 3 developed a cryosite recurrence. Among 41 patients who were given followed up more than one year,there was a total of 32(78.0%) who are alive,despite of tumor recurrence. Eight patients (12.3 %) have died with their disease recurrence.Three patients(4.6%) have died of noncancer-related causes.Among 43 patients who had a CT scan available for review,38 (88.4%) had a shrinkage of tumor mass.Among 22 patients received biopsies of cryoablated tumor mass,all biopsies ,except one, showed only dead or scar tissue. 91.3% of patients who had an increased serum AFP precryoablatively, had a decrease of AFP to normal or nearly normal levels during postoperative 3-6 months. Apart from transient increase of serum aminotransferase, bilirubin and prolonged prothrombin time, the main complications of cryoablation included liver capsular cracking in one patients,transient thrombocytopenia in 4 patients and asymptomatic right-sided pleural effusions in 2 patient. Two patient developed liver abscess at the previous cryoablation site at 2 and 4 months, respectively ,following cryoablation and was recovered with antibiotics and drainage. Conclutions Percutaneous cryoablation offers a relatively safe and effective treatment options for patients with HCC that cannot be surgically removed, and its integration with PEI, may be as an alternative to partial liver resection in selective patients.

[Key words]Hepatocellular carcinoma;Cryoablation;Percutaneous ethanol injection,Tratment

二、肿瘤大小　

    在43例有CT复查资料的患者中，38例（88.4%）显示瘤块缩小，治疗前主要瘤块平均为7.9 cm（3.7-13.2 cm），治疗后缩小为5.6 cm(2.1-8.0 cm)。22例接受超声引导下冷消融瘤块活检，除1例外，活检均显示为坏死或疤痕性组织。


三、血清AFP水平

   消融治疗前46例显示血清AFP升高，中位水平为367 ng/L（68-1 210 ng/L），治疗后3－6个月内42例（91.3%）AFP水平下降到正常或接近正常的范围，中位水平为59 ng/L，范围为12-365 ng/L。


四、并发症

   全部患者治疗后1周内均有血清丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高,大多数升至治疗前水平的1-3倍,有8例升至10倍以上；有14例血清胆红素升高；5例凝血酶原时间延长。除死于肝衰竭的1例外，上述肝功能均在1-2个月内恢复至治疗前水平。1例在冷消融后6 小时发生肝包膜裂开，经输血等保守治疗后恢复；4例在治疗后1周内发生暂时性血小板减少症，其中2例接受血小板输注治疗；2例发生右侧无症状性胸腔积液，均为右肝肿瘤，邻近膈顶部，2－3周后胸腔积液消失；2例分别在2和4个月时于原冷消融处发生肝脓肿，经抗生素和引流治疗后康复。

    大多数接受PEI的病例主诉注射后疼痛、发热和有酒精中毒感觉，均为暂时性，经对症处理后消退。无一例发生严重并发症。

   讨论 

    不能手术切除的HCC预后很差[5]。化学栓塞可引起肿瘤缩小，但其本身并不比单纯支持疗法更能改善患者生存率[6]。我们采用经皮冷消融联合PEI治疗65例HCC，取得较好效果。在平均随访期16个月内，50.8%无瘤生存，32.3%带瘤生存。在随访1年以上的41例病人中，78.0%迄今仍生存。22例接受冷消融治疗瘤块的活检，除1例外，均显示为坏死或疤痕性组织。治疗前血清αFP升高的病例中，91.3%在治疗后3－6个月内αFP下降到正常或接近正常的水平。


    我们的结果与其他学者的报道相似[7]。Crew等[8]报道40例肝肿瘤患者接受冷消融治疗，预期18个月生存率在HCC和结直肠癌转移患者分别为60%和40%。Lam[9]等给4例曾作过治愈性肝切除的复发性HCC患者作冷消融治疗，术后12-23个月全部健存。Sheen等[10]报道HCC患者冷消融治疗后平均生存期为36个月。Zhou等[11,12]报道23 5例HCC患者接受手术中冷冻治疗，1、3和5年生存率分别为78%、54%和40%。上述学者报道的冷消融治疗主要在手术中进行，侵袭性大，而本组病例全部接受经皮冷冻途径，属微创治疗。


    冷消融通过直接和间接机制引起瘤细胞破坏。直接细胞损伤系由于细胞内和细胞外冰晶形成，溶质转移，引起细胞脱水和破裂；间接作用系血管闭塞引起瘤细胞缺血缺氧[13,14]。该疗法的优点是[15]：①仅破坏肝内瘤组织，而保存较多未受累的组织，这对伴有肝硬化，肝储备能力差的肝癌患者尤为重要[16]；②由于流动血液的温热作用，邻近大血管的肿瘤可安全的接受冷冻治疗，而手术切除这些肿瘤是困难的[17]；③可有效地治疗多发性肝肿瘤；④其他局部疗法如射频，难以消融大于5 cm的肿瘤，而冷消融可治疗这些大的肿瘤；⑤死亡的肿瘤组织留在体内，可诱发抗瘤细胞的免疫反应[18]。


    冷消融形成的“冰球 ”内，以中心区冷却速度最快，温度最低，对瘤细胞的破坏也最严重；而周边区冷却速度相对慢，温度也相对较高，以致可能存在活存瘤细胞，特别是邻近肝内大血管的肿瘤，因为血流可减弱冷消融的作用。活存的瘤细胞可引起肿瘤复发。酒精可弥散入瘤细胞内，引起非选择性蛋白变性和细胞脱水，进而引起 凝固性坏死；继之发生的纤维化和小血管闭塞也可导致瘤细胞死亡。因此，在冷消融破坏绝大部分肿瘤组织后，在肿瘤的周边部给予PEI，可破坏残存的瘤组织，预防复发[18]。本组中，3 6例瘤块直径大于6 cm的患者在冷消融后1-2周开始接受PEI治疗。虽然由于未设对照组，难以判断其疗效，但在肝内肿瘤复发的17例中，仅有3例复发发生原先冷冻部位，显然与这种联合治疗有一定关系。


    冷消融是一种相对安全的治疗方法[10]。血清转氨酶和胆红素暂时性升高为常见的不良反应，系肝细胞损害所致。暂时性血小板减少和低血糖也可发生，大肿瘤（大于5cm）患者治疗后可发生凝血异常。肿瘤如邻近膈顶部，术后可发生胸腔积液。肝包膜裂开是最严重的并发症，发生在复温过程中[13,17,19]，本组中见到1例，多数通过保守治疗可以控制。有学者报道可并发冷休克，表现为不同程度的肾衰竭、弥漫性血管内凝血和成人呼吸窘迫综合征，其发生与冷冻的组织容量（＞40%）成正比，大于6 cm的肿瘤冷冻后易发生[15] ，但本组中大于10 cm的肿瘤冷消融后并未发生此种并发症。有认为冷冻时间比之冷冻组织容量对于冷休克发生更为重要[10]。不管怎样，应积极预防这种严重并发症，对所有病例应给予利尿剂和甘露醇，碱化尿，以防止肌红蛋白尿和由此引起的肾损伤。PEI是安全的，本组病例中未见明显不良反应发生。


    综上所述，冷消融为一些不能手术切除的HCC患者提供了根治的可能性；经皮途径具有微创的优点，相对安全，一般不会产生严重并发症，病人术后能快速康复。冷消融与其他局部治疗方法，尤其是PEI的联合应用，在选择性病例可替代手术切除，达到改善无瘤生存率的效果。