手术是胶质瘤的首选治疗,其目的和作用有:(1)确定诊断,取得病理学证据,了解病理学类型和分级,为进一步治疗提供依据;(2)减少瘤细胞总数,同时将死亡的瘤细胞移除。机体从脑中清除碎屑(debris)的能力甚差,而瘤细胞碎屑残存脑内对病人不利;(3)肿瘤生长压迫周围脑组织,引起颅内压升高和多种全身性、局灶性症状,手术可使症状改善,提高病人生活质量;(4)延长病人生存期;(5)根据癌细胞生长动力学,瘤体积减少后,静态瘤细胞将进入活跃生长期,而生长活跃期细胞对化疗和放疗较敏感,因此切除肿瘤可增加肿瘤对其他治疗的敏感性。
有证据表明,尽可能多地切除肿瘤可延长病人生命。在一份BTSG的研究中,通过CT随访发现手术前肿瘤大小与预后之间无明显相关性,但手术后肿瘤残存量与生存率之间却呈显著的反相关。切除肿瘤75%以上者往往术后生存期较长。Albert等发现术后
MRI显示对比增强肿瘤残存的病例,其死亡的危险性是无对比增强病例的7倍;80%的肿瘤复发起源于对比增强的残存肿瘤。
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| ----手术治疗的争议 |
但有人对恶性胶质瘤手术的作用持较为保守的看法。来自Evanstom和加拿大的回顾性研究发现,手术延长生命的作用仅见于多形性成胶质瘤(glioblastoma
multiforme)或间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma);美国Mayo医院和法国Sainte
Annc医院的研究认为,手术切除的作用仅限于Ⅳ级胶质瘤病人中的某些病例,而对Ⅲ级胶质瘤病例不一定有益。德国Freiberg的研究还发现,不管肿瘤分级如何,手术切除加放疗和活检加放疗结果无明显差异。Kell
和Hunt认为,手术切除对老年病例不一定有益。
但上述研究很可能存在病例选择的偏差,因为手术切除的病例病变一般较深,手术较困难,因此死亡率也较高。国外一份"RTOG"研究表明,在成胶质细胞瘤病例,作全切除的病例中位生存期为11.3个月,而仅作活检的病例仅6.6个月。
目前目前认为,如无特殊禁忌症,手术应作为胶质瘤治疗的首选,除了延长生命外,手术可改善症状,而免除长期应用药物以控制症状;手术带来的病人生命延长又可为作其他治疗提供机会。
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| ----放射治疗 |
放疗对胶质瘤的效果已被公认,但关于照射范围和剂量尚有不同看法。多数学者认为术后全脑照射(whole-brain
radiation)的病例生存期较之单作手术者为长; 接受剂量5 500~6 000cGY的生存期又长于接受5000cGY者;照射后CT扫描无肿瘤增强者的生存期较有肿瘤增强者为长;肿瘤在照射后退缩50%以上者的生存期又长于退缩50%以下或实际上增大者;85%的病例最大疗效出现于放疗结束时,仅有5%~20%的病例呈延迟性应答。分次放疗(fractionations)即每日2次放疗,不一定能提高疗效。
放疗的主要问题是其毒性。超过6 000cGY剂量的照射可损伤正常脑,为此有人主张采用限制性全脑照射(limited
whole-brain radiation)加限于肿瘤部位的部份性锥形照射(partial
coned-down radiation)。一份"BTCG"研究比较了全脑照射(6020cGY)和全脑照射(4300cGY)加部份锥形肿瘤处照射(1720cGY),发现生存率无明显差异,认为将照射范围限于肿瘤部份的效果与全脑照射相似。
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| -----化学治疗 |
胶质瘤化疗面临着与系统肿瘤化疗同样的问题,即(1)缺乏治疗特异性;(2)耐药性,原已存在或在治疗过程中发生;(3)对正常组织的毒性。除此,脑瘤化疗还有一些特殊问题,例如由于脑瘤血流少,以及血脑屏障(血肿瘤屏障)存在,药物进入肿瘤的效率不高,伴随的脑水肿又进一步影响药物的进入。
胶质瘤化疗的主要问题是药物敏感性。在一份对31例胶质瘤的研究中发现,肿瘤对化疗药BCNU的敏感性/耐药性与瘤细胞的染色体数目有关,5例低级星形细胞瘤主要为
2倍体细胞,全部呈现耐药性;10例间变性星形细胞瘤中7例主要为2倍体,对BCNU耐药,另3例呈4倍体,则对BCNU具有敏感性;16例多形性胶母细胞瘤中,10例主要为2倍体细胞,对BCNU耐药,其他6例为3倍体,则对BCNU敏感。
上述事实说明瘤细胞的染色体复合性核型变异(compex
karyotypic deviations)程度与其对化疗药的敏感性之间存在相关性,敏感的胶质瘤主要由高度变异的多倍体细胞组成,这是因为这些细胞失去了修复DNA或细胞赖以生存的基因,以致不耐受化疗药的作用,或在体内自发性死亡,而低倍体细胞由于含有近乎正常的基因物质,存在较完整的修复机制,以致对化疗药呈现耐药性。
正是由于上述胶质瘤的特性,因此对化疗药往往呈现耐药性。迄今,尚无胶质瘤化疗乐观的报道
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传统疗法的改进和新疗法
电脑控制性手术切除(computer-directed surgery)
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将一特殊设计的支架加于病人头上。通过CT观察支架上参考性标志与肿瘤的关系,再通过电脑分析,从而精确定出肿瘤位置和范围,进而进行手术切除。
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放射增敏剂的应用 |
一些化学物质可以增强胶质瘤对放射的敏感性。醚醇硝唑(misonidazole)能增强肿瘤内缺氧区对放射的敏感性,但进一步研究发现该药并不能提高放疗的效果。动脉内输注5脱氧尿核苷(BUdR)和静脉输注碘脱氧尿嘧啶(TUdR)不能克服瘤内的缺氧状态,但能掺入肿瘤DNA内,增强对放射的敏感性。2期研究显示BUdR可提高放疗的疗效,但会引起输注侧眼睑炎和结膜炎,限制了其作用。
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"开放"或"改造"血瘤屏障(BTB) |
血瘤屏障能阻碍水溶性化疗药进入肿瘤内,从而减少化疗效果。有两种方法被用来增加脑瘤内药物浓度:(1)动脉内给药,利用高药物浓度的首过效应,提高药物进入肿瘤的效率,但对眼和脑的毒性较大;(2)"开放"或"改造"血脑屏障(BBB)或血瘤屏障(BTB):
可采可采用以下方法:①高渗甘露酸颈动脉内注射。有人发现此法能提高化疗药MTX的疗效,但进一步研究发现此法主要增加药物进入正常组织内,而不是肿瘤内。②应用一种缓激肽(bradykinin)衍生物RMP-7。目前正在进行RMP-7和卡铂联合治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究,看来前景较好。
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放射性手术(radiosugery) |
伽玛刀或直线加速器对脑内动静脉畸形、小的原发性或转移性脑瘤、良性肿瘤如脑膜瘤和眼神经瘤有肯定效果,被誉为放射性手术,但对胶质瘤的价值尚有争议。一组37例胶质瘤患者在常规外放射治疗以后接受放射性手术(1000~2000cGY),未见局部复发减少,但总生存期延长。有7例(19%)在5个月后需再手术,以清除坏死的肿瘤组织。目前认为,放射性手术的疗效不会超越外照射,但下列病例可以应用:(1)全身情况较好,Karnofsky指数(KPS)在60以上者;(2)手术后残存肿瘤最大直径不超过4cm者。
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近距离放疗(放射粒子植入) |
将125碘籽植入瘤床内,可预防胶质瘤复发。Fernandez等报道58例恶性胶质瘤在125碘籽瘤床永久性植入后,中位生存期超过30个月,再手术率仅45%。Patel等对40例复发性胶母细胞瘤予以手术加125碘籽瘤床永久性植入,剂量120~160
Gy。从植入起计算,实际生存期47周,有7例在59周时仍生存。无一例出现归咎于放射坏死或损伤的症状。
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光动力学疗法(PDT) |
肿瘤细胞能选择性摄取卟啉类光敏剂Photofrin。给肿瘤患者注射Photofrin,48小时后再用630nm波长的激光照射肿瘤部位。在氧参与下,光敏剂被激活,产生高活性单线态氧离子,进而杀灭瘤细胞。
在理论上,PDT对脑瘤尤其是胶质瘤有特殊治疗作用,这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。澳大利亚皇家墨尔本医院应用PDT治疗116例脑胶质瘤,包括高度恶性多形性胶质母细胞瘤。36例多形性胶质母细胞瘤治疗后中位生存期为24个月,50%的病人存活2年以上,39例复发性多形性胶质母细胞瘤的中位生存期为10个月,37%存活期超过2年,而作为对照的100例多形性胶质母细胞瘤中位生存期仅8个月,无一例生存3年以上。
Muller 和Wilson应用PDT治疗了56例不能手术的复发性幕上脑神经胶质瘤,其中复发性多形性成神经胶质瘤病人,治疗后中位生存期30周,1和2年生存率分别为18%和0
%,复发性恶性星形细胞瘤病人中位生存期44周,1和2年生存率分别为43%和36%。Kaye
和Hill报告HpD能选择性进入各种恶化程度的神经胶质瘤中,恶性程度越高,肿瘤内HpD水平越高。
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基因疗法 |
由自杀基因/前药组成的自杀基因疗法已用于治疗脑胶质瘤。应用对脑瘤具有相对特异性的载体逆转录病毒,将表达单纯疱疹病毒1型胸腺嘧啶激酶(HSVtk)的基因载入脑胶质瘤细胞,再给予前药戊环鸟苷(GCV)。在HSVtk作用下,GCV转化为其三磷酸盐,后者通过直接毒性和"旁观者效应"杀灭瘤细胞。
1992年Culver等将表达HSVtk基因的逆转录病毒(VPC)装配鼠细胞,将这种鼠细胞植入兔实验性脑瘤内,再给予GCV,结果引起肿瘤退缩。1997年Ram等给15例复发性原发性或转移性脑瘤进行试验,应用立体定位方法,将鼠VPCs植入MRI显示的肿瘤增强区,7天后,每天静脉注射GCV共2周,结果显示19个病变中有5个肿瘤增强区缩小50%以上,并维持应答1~3个月。有1例47岁的男性复发性多发性胶母细胞瘤患者治疗后呈完全应答,1年后MRI检查显示肿瘤完全消失,5年后仍未见复发。
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在医学界对脑胶质瘤的治疗和预后普遍感到悲观之时,我们应用手术加"瘤床局部免疫法"治疗取得较好效果,将患者的生存率提高到的63.3%(5年),让人在悲观中看到了光亮,1996-2001年12月,共治疗78例脑胶质瘤,其中24例(治疗组)给予手术加"瘤床局部免疫法",另有20例病情相似的患者作为对照组,仅给予手术治疗。治疗方法为手术切除大部分肿瘤后,于瘤床内安置Ommaya治疗囊,一周后,向囊内注入特殊的抗瘤菌苗,每2~3天一次,连续注射5次作为一疗程,然后便让病人出院。一月后重复一疗程,以后每年作一疗程。
治疗结果:1996和1997年治疗的11例,内7例(63.3%)已生存5年以上,全部未再作第二次手术;98年治疗的7例,2000年随访时均已生存2年以上;2000年治疗2例,内1例在1.5年后死于肿瘤复发,另1
例1.5年后失去随访。死亡的5例中3例分别在术后1.5、2、和2.5年死于肿瘤复发;2例分别在术后2和1.5年死于溺水和肺炎。如仅计算随访超过5年的病例,5年生存率为63.3%,但如将非死于肿瘤复发的2例除外,则生存率更高。对照组20例均在术后1-2年内死亡,1年生存率20%,2
年生存率10%,最短仅生存4个月。
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