广州复大肿瘤医院

    美日等国的普通成人脂肪肝检出率10～20％，肥胖人群中发病率增加到57.5-74%。近年来，脂肪肝在我国的发病率明显上升，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。国内发病率最高报道是厦门市为16.5%。职工体检调查北京为11%，上海为12.9%,南京为10.2%。我市某单位2000年体检发病率为39％。近来随着肥胖儿童增多,脂肪肝发病有低龄化趋势。万燕萍等发现40例平均9岁肥胖儿童中有38%患脂肪肝，天津市对1200名单纯性肥胖儿童血压、血脂和脂肪肝调查表明：重度肥胖儿童脂肪肝发病率高达90%。范建高等对265例B超和CT诊断的脂肪肝病因分析，NAFLD占78.1%，酒精性脂肪肝（AFL）仅占7.2%，提示NAFL发病率显著高于AFL[6-9]。

二病因分类

    根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与IR和遗传易感性有关，后者则为某些全身性疾病或特殊病因所致。热量过剩所致体重增长过快和肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝和隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴。而全胃肠外营养、减肥后体重急剧下降、药物及环境和工业毒物所致NAFLD等属于继发性NAFLD。一般NAFLD常指原发性NAFLD[10.11]。

    多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表现，但是儿童、体重、血糖和血脂均正常者也可发生脂肪肝，约有20％的NAFLD患者的病因不明（隐源性）[4.12]。如在144例经肝活检诊断为NASH的病人中，有29%没有肥胖、糖尿病和高脂血症。朗振为等检测97例不明原因的肝炎患者中肝组织检出NASH15例，占15.5%[13]。

    史轶繁等调查220例超重和肥胖者，发现75.9%合并脂肪肝,患脂肪肝的危险因素依次为：体重指数(BMI)、年龄、服糖后2小时血糖水平、服糖后1小时胰岛素水平、腰围及血清LDL-C水平，而BMI与患者脂肪肝的严重程度相关。

三发病机理

    近十年对NAFLD的认识发生若干概念转变，NAFLD反映能量稳态改变介导的形态和功能的改变。肝细胞内脂质堆积是NAFLD的必备条件，导致脂肪变性的主要代谢异常还不清楚，可能由于IR和肝脂类代谢的途径改变。当增量的胰岛素激发时，脂肪肝易受到进一步损害。从脂肪变性进展到严重NASH、肝纤维化。首先导致肝细胞内脂质积聚，其次是导致脂质过氧化。脂质过氧化是从脂肪变性发展到严重肝损害的关键因素。

多重打击学说

1．初次打击：主要为IR，IR促使外周脂肪降解增加和高胰岛素血症，导致肝细胞脂质储积，并对内外源性损害因子的敏感性增高。

2．二次打击：主要为反应性氧化谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白（为TNFα的调节基因以及Fas配体）被诱导活化，引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死，甚至进展性肝纤维化。

3．持续打击或多次打击：脂肪性肝炎持续存在（炎症－坏死循环），多次打击引起ECM合成>降解，诱发进展性肝纤维化，肝硬化。

    陆伦根和曾民德等观察甘油三酯和极低密度脂蛋白刺激的 Kupffer细胞培养的上清液(KCCM)可促进大鼠肝星状细胞（HSC）增殖效应。还用甘油三酯和极低密度脂蛋白刺激HSC，其前胶原、 mRNA表达均明显增加，与脂肪肝的肝纤维化发生可能有关。他们还发现花生四烯酸和亚油酸在一定浓度下可促进HSG增殖，高浓度对HSC有毒性作用，其可能通过脂质过氧化作用与脂肪肝肝纤维化的发生有关。范建高等用高脂肪饮食制备NASH动物模型，发现NASH时存在内毒素性肝损伤，内毒素激活肝脏kupffer细胞，并促使TNFα等细胞因子释放与NASH发病机制有关[15-18]。

四肝组织学

    本病组织学表现与酒精性肝炎相类似,包括肝细胞内脂肪堆积,炎性细胞浸润,肝细胞气球样变性，可见Mallory小体。67%的NAFL病人在诊断时发现有纤维化。首先胶原沉积在中央静脉周围的细胞间隙和窦旁间隙周围部位，进行性损害引起门脉系统肝纤维化，最终形成肝硬化。但在程度上,与酒精性肝炎的病理表现不同,后者的肝细胞呈气球样变,有高频率Mallory小体,细胞周围纤维化明显,有时可见融合的肝细胞缺失和中央区-中央区样坏死,小叶结构塌陷[19]。

    近年组织学研究发现肥胖导致脂肪肝中25%的患者合并肝纤维化，1.5-8.0%已发展为肝硬化[14]。Powel对55例脂肪肝长达7年的随访研究，54%病程中组织学无改变，43%的患者进展为肝纤维化或肝硬化，另3%的患者组织学有改善。

五诊断策略

（一）存在基础疾病或病因

1 肥胖症：>50%（69%-100%）；腰围比BMI与脂肪肝的关系更密切
2 体重变化：短期内体重波动大 >5kg/M2
3 糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％
4 高脂血症：主要是高TG血症(20%-81%)
5 慢性肝损：血清转氨酶持续轻至中度升高
6 接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、胺碘酮、皮质激素和抗有丝分裂药

多种因素并存者发生脂肪性肝病概率增高

（二）诊断标准（中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病组）[20]

1 非酒精性脂肪肝性肝病临床诊断标准

凡具备下列第1-4项和第5或第6项中任一项可诊断：

1）无饮酒史或饮酒折乙醇量每周<40g，至多男性<30g/d,女性<20g/d；
2）除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病；
除原发病临床表现外，出现乏力、腹胀、肝区隐痛等，可肝脾肿大；
3）血清转氨酶升高，以ALT增加为主，常伴GGT、TG等水平增高；
4）肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学标准；
5）组织学符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

临床分型标准

1 非酒精性单纯性脂肪肝
凡具备下列第1-2项和第3或第4项中任一项即可诊断：
1）具备临床诊断标准的第1-3项；
2）肝功能检查基本正常；
3）影象学符合脂肪肝诊断标准；
4）肝组织学符合单纯性脂肪肝诊断标准。

2 非酒精性脂肪性肝炎

凡具备下列第1-2项和第3或第4项中任一项即可诊断：
1）具备临床诊断标准的第1-3项；
2）ALT水平高于正常值上限2倍，持续时间大于4周；
3）影象学符合脂肪肝诊断标准；
4）肝组织学符合脂肪肝肝炎诊断标准。
3 非酒精性脂肪性肝硬化

凡具备下列第1项和第2或第3项中任一项即可诊断

1）具备临床诊断标准的第1-3项；
2）影象学符合脂肪肝伴肝硬化；
3）肝组织学符合脂肪性肝硬化诊断标准

（三）影像学诊断

1 脂肪肝B超诊断依据

1）肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数为灶状高回声；2）远场回声衰减，光点稀疏；3）肝内管道结构显示不清；4）肝脏轻度或重度肿大，肝前缘变钝。

2 CT诊断依据

肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。
肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；
肝/脾CT比值≤0.7,肝内血管显示不清者为中度;
肝脏密度显著降低甚至呈负值, 肝/脾CT比值≤0.5,肝内血管清晰可见者为重度。
肝硬化: 肝裂增宽,肝包膜厚度增加,肝表面不规则,肝内回声/密度/信号不均匀,各肝叶比例失常,门脉主干管径增粗,门静脉
每分钟血流量参数增加,脾脏体积指数增大,胆囊壁增厚或胆囊形态改变.

（四）组织学诊断依据

NAFLD的病理改变主要为大泡性或大泡为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性,组织学诊断可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎
、脂肪性肝纤维化和肝硬化。

1）单纯性脂肪肝诊断依据

    正常人肝内脂质含量占肝湿重的2-4%，包括甘油三酯、磷脂及胆固醇等。肝内脂质积聚超过肝湿重的5%为脂肪肝。肝内积聚的脂质依病因不同可为甘油三酯、脂肪酸、磷脂和胆固醇酯，其中以甘油三酯为多。

① 低倍镜下视野内30%以上肝细胞脂肪变性，无其他明显组织学改变。
② 视野内30-50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；
③ 50-75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；
④ 75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。

2）脂肪性肝炎诊断依据

① 肝细胞大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪变性；
② 肝细胞气球样变，可伴肝细胞不同程度的坏死；
③ 小叶内混合性炎症细胞侵润，或小叶内炎症重于汇管区。

3）脂肪性肝纤维化和肝硬化：

根据肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝纤维化分为4期：
S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化；
S2为上述病变+局灶性或广泛性门脉周围纤维化；
S3为S2病变+局灶性或广泛桥接纤维化；
S4为脂肪性肝硬化，形成的纤维隔从中央静脉到门管区分割肝小叶，形成假小叶。肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症可减轻，有的可消退。

（五）实验室诊断

1 协助病因判断

GGT、AST/ALT、ASTm、HBV、HCV感染标志
有助于明确NAFLD的病因及其伴随疾病的严重程度
血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白
营养过剩：血清前白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰岛素、UA升高。
营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等指标下降，伴营养性贫血。

2 判断NASH、肝纤维化、肝硬化

① 肝功能损害
常见改变：
血清ALT和AST升高2-3倍， ALT/AST>1、GGT、ALP、BA、HA等轻至中度升高，ICG、血清白蛋白、凝血酶原时间、胆红素一般正常。低蛋白血症、血清胆红素升高和、凝血酶原时间延长提示病情严重。

② 血清纤维化指标异常

6 病理学诊断

诊断价值：诊断脂肪肝的金标准，判断预后和疗效的最准确的方法，并可提示脂肪肝的病因。

适应征：局灶性脂肪肝难以与肿瘤相鉴别；特殊类型的脂肪肝，如Wilson病、类脂质沉积病；NASH或ALD有不能解释的临床
表现。

NAFLD诊断据Powell等建议标准：
① 肝活检标本显示伴有炎症的中～重度大泡性脂肪变性,可伴或不伴有Mallory小体、纤维化或肝硬化；
②无饮酒史或饮酒每周少于40g, 随机检测血中乙醇结果为阴性；
③血清学无乙型、丙型肝炎病毒感染的证据[5]

六 NAFLD的预后转归

1 NAFLD组织学类型与预后

    132例NAFLD随访10年，其中98例前后肝活检，发现3型和4型分别有21％和28％发生肝硬化，1型和2型几乎无肝硬化，与普通人群的9.5/10,000死亡率相比，3型、4型病例死亡率增加（11％）。NAFLD死因依次为冠心病和糖尿病（12/43）、肿瘤（11/43）、肝病（9/43）各组病例总的死亡率虽无明显差异，但3、4型病例肝病相关死亡显著增多。

2 NASH发生肝硬化的危险因素

    初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志，年龄>50岁，内脏性肥胖特别是体重反复波动，血糖控制不好的糖尿病，AST/ ALT>1、 ALT>2倍、 TG> 1.7mmol/L等为进展性肝病危险因素。临床症象和肝功能改变不能准确反映NAFLD的组织学类型及其预后。

    Bacon 和Propst等对NASH分别进行3～6.5年随访,发现肝纤维化发生率分别为32%和39%。Bacon等还发现了5例(5/33) 脂肪肝发展为小结节性肝硬变化。一旦发展为肝硬化,其预后与一般的肝硬化相同,故脂肪肝的预后不容乐观，值得引起重视[21.22]。NASH可出现肝硬化,总的发生率达到26%.1-7年随访的肝穿组织观察到有43%的患者肝纤维化加重,54%的肝组织保持不变,改善者仅占3%。NASH可出现肝硬化,总的发生率达到26%[23]。

3 影响NASH寿命的相关因素

    NASH 5年和10年生存率分别为67％和59％，同期对照ALD分别为38％和15％。NASH很少需要肝移植，10年内肝硬化和肝病相关死亡率分别为20％和3％。NASH患者随着BMI和血糖升高，近期死亡率增高，寿命明显缩短，但死因主要为动脉粥样硬化性心脑血管疾病，肝病相关死亡主要见于中重度NASH患者。

七 NAFLD的治疗

（一）治疗原则

1 去除病因和诱因,如高脂饮食或肥胖
2 控制糖尿病和高脂血症等原发病
3 阻止慢性肝病进展
4 肝移植治疗终末期肝病
5 行为治疗健康宣教和行为干预

(二) 治疗目标

1 控制体重
2 改善胰岛素抵抗
2. 调整血脂和控制血糖
3. 促进脂肪肝康复

(三)治疗措施 1 饮食疗法

    肥胖者要控制饮食、降低体重，体重应以降至标准体重或仅超过标准体重的20%以内较为适宜。饮食疗法和锻炼是减重的基础。减少 7700kcal摄入可减少1kg脂肪,按每天热能需要(约30～40kcal/kg),推算出每天减少多少热能，才能有一定的减重速率。一般每降低1%的体重可使血清ALT下降10%,减重10%可能使之复常。需注意的是,短期内减肥速度过快,易出现脂肪性肝炎病变加重、电解质紊乱、高尿酸血症、酮症及体重反跳等不利影响。

    饮食原则上应摄取多纤维、高蛋白和富含亲脂性物质的膳食,以使体重减轻10%-20%。饮食中仍要含适量的脂肪,并注意控制糖类的摄取。因摄取不含脂肪的食物时,机体仍可从糖类及氨基酸前身物质中合成脂肪酸,而摄取过多的糖类又可增加胰岛素分泌,促使糖转化为脂肪。应依不同病因、不同病情确定饮食构成[24]。

2 运动疗法

     坚持锻炼是消耗热量,降脂减肥,维持理想体重的有效方法。最有效病例为体重超重和胰岛素抵抗患者，以锻炼全身体力和耐力为目标的全身性低强度的动态运动。因运动减肥祛除的主要是腹部内脏脂肪,常可引起甘油三酯、胆固醇下降及HDL-胆固醇升高及葡萄糖耐量改善。每天锻炼热能消耗300kcal ,4个月可减重4.5kg。运动类型分为：

① 有氧运动：如快走、游泳、打乒乓球等，锻炼时人体以有氧分解代谢为主，使血浆胰岛素减少，抑制甘油三脂合成，促进脂肪分解。步行是最好的有氧运动，同样的速度和距离，步行的减肥作用比跑步强。
② 无氧运动：如短跑、篮球和足球等运动，增加肌体能量消耗，使糖酵解增加，游离脂肪酸消耗受阻，减肥效果不如有氧运动。

3 药物治疗

    药物辅助治疗要合理，脂蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节,不仅反映在血循环水平,也反映在组织、细胞及分子水平。迄今临床上尚缺乏满意的药物。为促进肝内脂肪及伴随的炎症的消退，阻止向肝纤维化和肝硬化发展,对有临床症状的脂肪肝、脂肪性肝炎患者，在综合疗法基础上加用药物治疗[25-27]。

⑴ 改善胰岛素抵抗

    IR时, 胰岛素分泌增多而敏感性下降，使脂肪大量分解，游离脂肪酸生成增多，促使NAFLD 发展，反之NAFLD可加剧胰岛素抵抗，形成恶性循环。

    二甲双胍增加外周组织对胰岛素敏感性，使其对糖利用增加，抑制TNFα表达，减少肝内脂肪蓄积及ATP消耗，改善IR的小鼠肝肿大，血清转氨酶异常，降低脂肪肝程度。20例NASH患者，应用二甲双胍（1.5g/d）×4月后，结果50％的病例血清转氨酶降至正常，肿大的肝脏缩小,6例血清乳酸升高。因实验例数较少，治疗时间短，现缺少正规临床试验支持。对NASH的患者,用药期间应密切监测血中乳酸盐浓度[28]。

（2）降脂药物

    20%-81%的NASH患者合并高脂血症，脂肪代谢紊乱是NAFLD进展和发生心脑疾病的危险因素。许多降血脂药可能会促使血内脂质更集中于肝内进行代谢,反而增加肝内脂质贮积造成肝损害。对该类药物的应用价值尚有争议，因为现仍无降脂药物对肝内脂肪沉积有减轻的直接依据。目前认为，不伴有高脂血症的NAFLD，原则上不用降脂药物治疗。伴有高脂血症的NAFLD，在综合治疗的基础上，使用降血脂药物，但需适当减量和检测肝功能，必要时同用保肝药物。

(3)护肝及抗氧化剂

    NASH、快速减肥和/或正规降血脂治疗的预防性用药；原发疾病难以控制的NASH，以及原发病因及诱因不明的NAFLD。

① 熊去氧胆酸（UDCA）

    稳定肝细胞膜，抑制单核细胞产生细胞因子，保护肝细胞功能，抗凋亡和免疫调节。增加胆汁中脂质的分泌，减低血脂，减少肝脏脂质含量，有助于NAFLCD防治。有报道称，用UDCA治疗13例 NASH 6个月，结果肝酶学指标和肝脂肪化程度较13例氯贝丁酯对照组明显改善。31例转氨酶异常，B超显示明亮肝的肥胖应用UDCA联合饮食控制的疗效并不优于单纯饮食控制。范增高通过动物实验证实，在不控制热卡摄入时，本药对NASH无防治作用，但可增加低热卡饮食对NASH的治疗效果[29.30]。

② 还原性谷胱甘肽及其前体物质

    还原型谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，可抗脂质过氧化，保护肝细胞膜，恢复肝脏各种酶活性和肝合成功能，促进胆酸的排泄，治疗NASH。

③ 维生素E

    可抑制脂质过氧化，参与肝脂肪代谢，保护肝细胞，抑制单核细胞或Kuffer细胞过度表达TNFα、IL-1、IL-6、IL-8及肝胶原蛋白α1基因[31.32]。Straussdeng 研究发现，肥胖儿童血中维生素E水平明显低于正常儿童。给12例肝活检证实为NASH的患者应用维生素E治疗1年后，发现血清转氨酶、肝组织学明显改善同时，血清转化生长因子β显著降低，表明维生素E还抑制肝纤维化的发展。11例NASH儿童在补充维生素E后，肝功能改善，但B超肝组织学无明显变化[33]。维生素E为脂溶性维生素，大量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。

④ 肝得健

     为大豆中提取的一种磷脂,主要成份是磷脂精、B族维生素及维生素E等。由于它能主动地与肝细胞膜及细胞器膜结合成生物膜的一部分,从而增加膜的流动性和稳定性,起到保护肝细胞的作用。还可提高各种磷脂依赖性酶活性,促进肝内三酰甘油和胆固醇的氧化代谢。

⑤ 前列腺素E(PGE)

    抑制单核巨噬细胞活性, 改善肝脏血流量, 提高细胞内cAMP水平等作用。其中肝细胞内cAMP的提高,可通过一系列酶促反应,抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪,防止肝细胞脂肪浸润。实验显示,它可改善大鼠酒精性脂肪肝模型的肝线粒体功能,减轻四氯化碳中毒性脂肪肝和纤维化程度,纠正肝细胞脂肪代谢紊乱。

⑥ 牛磺酸

    有维持组织渗透压,稳定细胞膜,调节细胞内钙平衡,抗脂质过氧化等广泛生物学效应。实验研究发现它能防止高脂血症诱发的原代培养大鼠肝细胞的脂肪变性。该药还减少食物中甘油三酯和胆固醇的吸收,促进肝微粒体代谢活性,增加肝内甘油三酯的分解代谢,防止高脂饮食引起的肝脂肪变性。

⑦ 中药

     日本报道大、小柴胡汤治疗脂肪肝有效,国内也有类似报道,但均缺乏严格的临床试验,疗效尚待肯定。常用的中药有丹参、何首乌、山楂、姜黄及大黄等。

⑷ 电生理疗法

    是近年来国内治疗的新进展，肝病治疗仪利用电脉冲作用于人体经络、穴位，通过震动腹壁肌肉和肝包膜，达到增强肝脏的脂肪代谢，促进肝内脂肪的转运，改善肝脾血液微循环，促进脂肪肝恢复，有疗效较好、费用低、无副作用等特点，作者用 HD肝病治疗仪加中药局部导入治疗NAFLD患者92例1个月，90%患者B超和CT检查脂肪肝有不同程度减轻，其中21%脂肪肝消失，其作用机制有待进一步观察。

八讨论

     NAFLD的预后取决于其病因，妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶,病死率很高。绝大多数慢性NAFLD预后良好,如能早期诊治,可以阻止脂肪肝的进一步发展,甚至可使其逆转。病毒性肝炎合并脂肪肝时,其预后基本上取决于肝炎本身的进程。

    NAFLD的严重度未必与肥胖程度及高脂血症、虽然通常认为非酒精性脂肪肝是无痛性的良性病变,但确有相当一部分病例的脂肪肝可进展为肝纤维化甚至肝硬化，故不能掉以轻心。目前的治疗仍以祛除病因为主,减重并辅以适当药物可有效地控制病变的进一步发展,并可使病情逆转。

九小结

1 脂肪肝已成常见病，并为肝硬化的重要前期病变
2 脂肪肝能够治愈，除非已发生肝硬化
3 病因治疗是根本，减肥是肥胖性脂肪肝唯一有效的方法。
4 整体观点，个体化的诊疗方案，控制代谢紊乱对于改善预后尤为重要。