所生婴儿中约有4%-7%感染HCV。高水平HCV血症和HIV联合感染的母亲是HCV母婴传播的危险因素。关于HCV母婴传播的愈后尚待进一步研究，但目前的数据表明，多数感染者愈后较好，可在6个月-2年内清除HCV感染[4]。
多数HCV感染者无症状或仅有轻微症状如疲劳、右上腹部不适、搔痒等。很多病人并未觉察到被感染直到被检出，但50%-80%病人可发展成慢性肝炎。其中约20%慢性肝炎病人可在20年内发展为肝硬化，一旦到肝硬化阶段，每年约有1%-4%可进展为原发性肝癌[5]。
二、分子生物学
1 基因结构和病毒蛋白加工
HCV为单股正链RNA病毒，直径为40-60nm，有包膜，与经典的黄病毒(如黄热病毒、登革热病毒)
和虫媒病毒(pestivirus)如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)同属黄病毒科(Flaviviridae)，但HCV分属肝病毒(Hepacivirus)属。HCV主要有6个基因型，各型间核苷酸序列相差约30%。HCV基因组总长约9.6kb，
编码单一开放读框(ORF)，后者经翻译成一个大的前体蛋白(约3 000个氨基酸)，并在翻译的同时和翻译后由宿主细胞的信号蛋白酶(signal
peptidase)和HCV自身编码的蛋白酶加工成约10个成熟的HCV蛋白。HCV结构蛋白位於前体蛋白的氨基端1/3，由宿主细胞的信号蛋白酶加工，包括核心蛋白(core),
2个包膜糖蛋白(E1，E2) 和一个小的p7蛋白。非结构蛋白(NS)位於前体蛋白的羧基端2/3，包括NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A
和NS5B，其加工 由HCV自身编码的蛋白酶介导，其中NS2-3自身蛋白酶(autoprotease)切割NS2和NS3间的连接，而NS3丝氨酸蛋白酶负责下游NS3至NS5B间的加工成熟[6]。
在HCV ORF两侧分别有一个5'非编码区和3'非编码区，均具有复杂的二级结构。5'非编码区序列由341nt核苷酸组成，在各基因型HCV间非常保守，包括4个茎环(stem
loop, SL)结构。其中SL2~4构成内部核糖体结合位点(internal
ribosome entry site, IRES), 可直接与40S核糖体亚单位结合，启动HCV前体蛋白的翻译[7]。此外，5'非编码区还含有HCV复制所须的5'顺式复制信号(5'
cis replication signal)。研究显示，5'端125 nt
核苷酸序列(SL1~2)构成HCV复制所必需的最小5'顺式复制信号， 但高效HCV复制仍需整个5'非编码区[8]。HCV
RNA 3'非编码区可分为3部分，与NS5B相邻的是一段长约40 nt 的可变区(variable
region)，在各基因型HCV间差异较大。然后是一段长度不一的多聚U/UC区[poly(U/UC)
tract]，最后是一段长98 nt，非常保守的序列，称为X尾巴(X Tail)或3'X。研究提示，可变区可形成2个茎环结构
(VSL1 和VSL2)， 而X尾巴含3个非常稳定的茎环(从5' 至3' 依次为SL1~3)。删除整个多聚U/UC区或3'X或3'X中任何一个茎环均可彻底阻断HCV
RNA复制， 然而删除可变区仅影响复制效率，但并不彻底阻断HCV复制，提示3'末端150
nt核酸序列(包括多聚U/UC区和3'X)含有HCV复制所必需的3'顺式复制元件，可能作为启动子起始负链RNA合成；其它3'非编码区序列对HCV复制起辅助作用[9,10]。此外，近来的研究还提示，3'非编码区，特别是3'X，可通过结合宿主细胞中的多聚嘧啶束结合蛋白(polypyrimidine
tract-binding protein, PTB)、自身抗原La (La
autoantigen)或一些核糖体蛋白，增强HCV RNA的稳定性和翻译效率[11,12]。
2 结构蛋白
（1）核心蛋白(core)：Core是HCV编码的第一个结构蛋白，是一非常硷性的RNA结合蛋白，含191个氨基酸。Core可自我装配成多聚体形式并与HCV
基因组RNA结合壳体化(encapsidation)组成HCV的核衣壳[13]。除作为结构蛋白外，研究还提示Core具有多项生物学调节功能，与HCV的致病性有关。据报导
Core可调节细胞凋亡及一些病毒和细胞基因的转录，影响细胞的脂代谢过程等等
[14]。由於有关Core的生物学功能的研究多在体外(in vitro)，且通常在过量表达的情况下进行，其在HCV自然感染和疾病进展中的作用尚需澄清。
（2）F蛋白：F蛋白是新近发现的一个的HCV蛋白，又称ARFP蛋白(alternative
reading frame protein)。它的形成来源于HCV蛋白翻译时的-2/+1
位核糖体框架漂移( ribosomal frameshift)。F蛋白的翻译起始于Core的起始密码，其氨基端10个氨基酸与Core完全相同，但由於HCV第10-12位密码子富含腺嘌呤核苷酸，可引发核糖体滑动发生-2/+1
位框架漂移，进而翻译产生F蛋白。F蛋白的长短取决于HCV基因型，1a亚型编码162个氨基酸，而1b和2a亚分别编码144和126个氨基酸。研究显示，丙型肝炎病人的血清中可检测到F蛋白抗体，提示在HCV自然感染过程中确有F蛋白表达。关于F蛋白的生物学功能尚不清楚，有待进一步研究
[15-17]。
（3）包膜蛋白: HCV编码2个包膜蛋白E1和E2，均在翻译后水平修饰为糖基化蛋白，分子量分别为31kD和70kD。E1和E2可形成非共价异二聚体(non-covalent
heterodimers)[18-20]，后者被认为是HCV颗粒脂质包膜上的镶嵌结构。但到目前为止，在现有的HCV研究模型中，尚未观察到HCV糖蛋白和病毒颗粒分泌和释放，因此，对该过程还知之甚少。在E2内含有2个高变区(HVR)，即HVR1(氨基酸390-410)和HVR2(氨基酸474-480)[21,22]。由於目前认为E2可诱发机体产生中和性抗体，该区的变异可能有利于HCV在感染中的免疫逃避。此外，近来的研究提示，CD81可能是HCV受体复合体的一部分，通过与E2结合可能介导HCV感染时进入细胞的过程[23]。E2和CD81的相互作用还可能影响宿主T和B淋巴细胞以及自然杀伤细胞的功能，与HCV的致病性有关[24,25]。近来的研究还提示，低密度脂蛋白受体(LDLR)可能是HCV受体复合体的一部分，推测其可能通过非常低密度脂蛋白(VLDL)中介与E2未知区域结合[26]。
（4）p7：p7是一个小的疏水性蛋白，包括63个氨基酸。它含有2个跨膜区，定位于内质网[27]。关于p7的功能研究较少，但据报道，与HCV基因结构相似的牛病毒性腹泻病毒的p7对产生子代病毒颗粒必不可少[28]。最近的2个报道提示，p7可在黑脂质膜中形成六聚体阳离子通道，推测其功能与viroporin类似，可使细胞内膜结构不稳定化，以利於成熟的病毒颗粒释放[29,30]。由于该活性可被流感病毒离子通道抑制剂金刚烷胺(amantadine)所阻断，因此，p7可能成为一个抗HCV治疗的靶位。
3 非结构蛋白
（1）NS2：NS2是一分子量23kD的疏水性蛋白。它的氨基端与p7间的连接由宿主的信号蛋白酶切割，羧基端与NS3间的连接由HCV
NS2-3自身蛋白酶所切割。NS2-3自身蛋白酶由NS2和NS3的氨基端1/3构成，因其酶促活性可被锌激活但可被金属螯合剂抑制，可能是一种金属蛋白酶[19,31,32]。关于NS2在HCV生命周期(life
cycle)中的角色现在尚不清楚，在黑猩猩体内进行的传染性克隆(infectious
clone)感染实验，证实其金属蛋白酶活性为保持HCV RNA传染性所必需[33]，但从HCV复制子模型的研究显示，HCV
RNA复制并不需要NS2。
（2）NS3：NS3分子量约70kD, 为一多功能酶分子。除其氨基端与NS2构成NS2-3自身蛋白酶外，NS3氨基端1/3还含有一个丝氨酸蛋白酶，羧基端2/3构成解旋酶(helicase)/核苷三磷酸酶(NTPase)。NS4A作为一个辅助因子(cofactor)，调节NS3丝氨酸蛋白酶的活性[34,35]。最近，NS3丝氨酸蛋白酶，解旋酶功能区以及整个NS3/4A复合体的晶体衍射结构已被阐明[36]，如何阻断这些酶活性已成为抗HCV药物研究领域的热点。
（3）NS4A：NS4A是一个疏水性蛋白，含54个氨基酸。研究显示NS4A具有如下功能[37,38]：?NS4A是NS3丝氨酸蛋白酶的辅助因子，可与NS3非共价结合形成NS3/4A复合体，加工成熟HCV的NS3-5B非结构蛋白。NS3自身即可切割NS5A
和NS5B间的连接，但切割NS4A/4B，NS4B/5A前体蛋白必须有NS4A辅助因子的存在。NS4A中间1/3肽链(第1678-1691位氨基酸)即可结合NS3并具有辅助因子的全部功能。?
NS4A可增加NS3的稳定性，使NS3在细胞内的半衰期由平均约3小时延长至26小时。?NS4A的氨基端2/3为使NS3和HCV复制复合体正确定位于内质网所必需。
（4）NS4B: NS4B是一个分子量约27kD的疏水性蛋白，对其功能目前还知之甚少。最近的研究提示，NS4B定位于内质网，可诱导内质网膜产生一种称为“膜网络”(membranous
web)的变化，并可作为“锚”将HCV RNA复制的复合体附在内质网膜上以利於HCV
RNA复制[39]。这种“膜网络”可能是正链RNA病毒复制的特征性变化，因在脊髓灰质炎病毒感染的细胞内亦可观察到类似结构[40]。
（5）NS5A：NS5A是一个磷酸化蛋白，包括磷酸化(分子量为56kD)和超磷酸化(分子量为58kD)2种形式[41]。目前对NS5A磷酸化的生物学作用尚不清楚。NS5A为HCV
RNA复制所必需，但其具体功能有待进一步研究。与Core相似，NS5A也是一个很有争议的“多功能”蛋白，吸引了很多研究者。比较有名的是关于NS5A和干扰素治疗效果的关系的研究。日本学者[42]报道，NS5A含有一段区域(氨基酸2209-2248)称为“干扰素敏感性决定区”(interferon
sensitivity-determining region, ISDR)，根据这段序列可预测HC病人干扰素治疗的效果。然而，一些在欧洲和北美进行的研究未发现类似结果。此外，据报道，NS5A可抑制双链RNA激活的蛋白激酶PKR，影响干扰素的抗病毒效果[43,
44]。
（6）NS5B：NS5B编码HCV依赖RNA的RNA聚合酶(RNA-dependent
RNA polymerase)，分子量约68kD。NS5B为HCV的复制酶，负责以HCV基因组RNA为模板合成HCV
RNA负链，然后以此负链为模板再合成子代HCV RNA正链。到目前为止已有很多研究单位应用大肠杆菌或杆状病毒系统表达NS5B，并对其结构和生物化学特性进行了较广泛的研究[45,46]。NS5B已成为NS3/4A蛋白酶外的另外一个主要的抗病毒治疗靶位。
三、研究模型
长期以来，丙型肝炎的研究一直面临两大难题：即缺少有效的组织培养模型和小动物模型，阻碍了对HCV致病机理探讨、抗病毒药物筛选和疫苗研究等的研究进程。但近年来在HCV模型的研究方面取得了长足的进步。
1 动物模型
（1） 黑猩猩：黑猩猩是目前公认的唯一对HCV易感的动物。最开始对HCV的活体研究均应用黑猩猩。将体外转录合成的传染性HCV
RNA(传染性克隆， infectious clone)进行肝内注射，可使黑猩猩感染丙型肝炎和产生HCV血症。应用此方法已建立了多个HCV传染性克隆，包括1a、1b、1a-1b杂合子和2a亚型HCV等，并证实HCV编码的所有酶活性(NS2-3和
NS3/4A蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B RNA指导的RNA聚合酶)及5'和3'非编码区序列为HCV复制所必需[33,47]。但该模型存在如下问题：?价格昂贵；?伦理学问题；?体重过大，不便进行抗病毒药物筛选等。因此，目前急需一个方便有效的小动物模型来替代黑猩猩模型。
（2） 转基因小鼠：通过转基因小鼠将一个或多个HCV蛋白在肝脏特异性表达，可研究HCV蛋白的活体效应及其在HCV相关肝损伤中的作用。应用此模型，一些研究显示HCV蛋白在小鼠肝脏内可导致与HC病人相似的脂肪肝(liver
steatosis)及肝细胞癌，提示这些临床表现可能来源于HCV蛋白对细胞的直接作用[48,49]。但转基因小鼠模型无病毒复制，不能代表HCV自然感染状况，因此，其应用有限，不适合作抗病毒药物筛选。此外，由於出生时的克隆删除造成的免疫耐受，该模型不能反映HCV蛋白的直接免疫致病性。
（3） 移植了人肝细胞的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠[50]：该模型是近年来HCV活体研究模型的一大进展。将人肝细胞移植至携带肝特异性表达尿纤溶酶原激活剂转基因的SCID小鼠，使该小鼠肝脏成为含有大量人肝细胞(超过50%肝重)的杂合子肝脏。这些小鼠可被HCV病人血清感染并支持HCV肝内复制。HCV感染还可在该模型连续传代。该模型的优越性在於其可用于活体抗病毒药物筛选。但在技术上有很大难度，难以推广。此外，由於预先存在的严重免疫缺陷，该模型不能用来进行有关HCV免疫反应和免疫致病机理的研究。
（4） 树鼩(tree shrew)：树鼩是一种与灵长类亲缘关系较近的哺乳动物，对多种人类病毒，包括甲、乙和丁型肝炎病毒易感。据报道，树鼩可被HCV阳性血清感染，产生HCV血症和抗-HCV阳转[51]。最近，有研究表明，HCV病人血清可感染原代分离培养的树鼩肝细胞，并可在其中传代，提示树鼩可能对HCV易感[52]。由于树鼩体积小，来源容易，将有可能替代黑猩猩成为HCV的活体感染的动物模型。
（5）GBV/B 绢毛猴(tamarin)替代(surrogate)模型：GBV/B是与HCV亲缘关系最为接近的一个嗜肝RNA病毒，在基因结构上亦与HCV非常相似。GBV/B的NS3/4A蛋白酶据报道可加工HCV的非结构蛋白[53]。与HCV不同的是，GBV/B可感染绢毛猴并引起肝炎及HCV感染相似的临床表现[54]。与黑猩猩相比，绢毛猴具有体积小，重量轻，容易获得等优点，因此，有希望成为HCV活体研究的主要替代模型，一些HCV
NS3/4A蛋白酶的抑制剂已在绢毛猴内试用，并显示可有效抑制GBV/B复制。
2 细胞培养模型
（1） 短暂或稳定表达单一或多个HCV蛋白[55]：早期对HCV的研究均应用在细胞内短暂或稳定表达单一或多个HCV蛋白，以探讨其生物学功能。这些研究的确提供了一些关于HCV的有用信息，但也带来了一大批不一致的结论。这可归因于在这些研究的细胞模型中，?均无HCV
RNA复制；?多数研究只表达一个HCV蛋白或部分HCV ORF；?HCV基因产物均过量表达。因此，其研究结论与HCV自然感染时的情况有所差异，在解释时应慎重。
（2） 应用高滴度丙型肝炎病人血清感染原代肝细胞和淋巴细胞：鉴于肝脏是HCV感染的自然靶器官，一些研究报道，可用高滴度丙型肝炎病人的血清感染体外培养的原代肝细胞[56,57]。但该模型一般仅可检测到极低水平的HCV复制，不能用来系统研究HCV的生命周期，且其监测只能依赖RT-PCR，结果重复性常较差。除肝细胞外，据报道，HCV还可感染外周血单个核细胞并在该细胞中复制。最近的一项研究表明[58]，从1例HCV感染合并非何杰金氏淋巴瘤病人体内分离的一株B淋巴细胞系SB，HCV可在其中持续复制并释放成熟的HCV颗粒，这些HCV颗粒还可用来感染另一株淋巴瘤样Raji细胞系。
（3） HCV复制子(replicon)：HCV复制子的建立是近年来HCV研究中的一个重大突破[59-61]。这些复制子结构均为双顺反子(bicistronic)
RNA，由噬菌体T7聚合酶在体外转录合成。第一个顺反子表达新霉素磷酸转移酶(neomycin
phosphotransferase, NPT)，可使细胞在含G418选择性培养基中生长存活，其翻译由HCV
IRES驱动；下游的第二顺反子表达HCV的非结构蛋白(NS3到NS5B或NS2到NS5B)或整个HCV
ORF (Core到NS5B)，由脑心肌炎病毒(encephalomyocarditis
virus, EMCV) IRES驱动。在这2个顺反子的5'和3'端分别为HCV的5'和3'非编码区。将这些复制子RNA转染至人肝癌细胞Huh7内并经G418选择后，可获得支持HCV复制子RNA连续自主高水平复制的克隆化细胞系。早期成功建立的HCV复制子均来源于HCV
1b亚型，直至2002年才有1a亚型复制子的报道。HCV复制子模型的建立，第一次使在体外研究HCV的复制机理，HCV
RNA在细胞培养中的适应性变异(adaptive mutations)以及筛选抗病毒药物成为可能，并证实5’NTR,
3’ NTR以及NS3到NS5B的非结构蛋白为HCV RNA复制所必需。然而，目前HCV复制子的研究还提示了如下一些尚待解释的问题：?
只有从Huh7细胞可获得支持HCV RNA连续复制的细胞系，用其它肝细胞系和非肝脏来源的细胞系均不能获得成功。现不清楚这是由於其它细胞系缺乏一个或多个支持HCV
RNA复制的细胞因素(cellular factor)抑或是含有一些抑制因子；?
目前已构建的所有HCV全长复制子模型中无一观察到HCV颗粒的形成和释放，这是由于Huh7细胞缺乏HCV病毒包装和/或释放的细胞因素，或HCV感染所需的受体，还是HCV复制子中存在的外来序列(heterologous
sequences)破坏了病毒的包装信号，尚不清楚；? 在现有的HCV复制子模型中，HCV
RNA复制均对干扰素敏感，即便是那些来源于临床上划分为对干扰素不敏感的HCV株复制子。
四、慢性化机理
目前的研究提示，HCV感染的慢性化过程可能涉及多机制、多水平的HCV-宿主相互作用，以利於HCV逃避机体的免疫反应。
1 HCV准种(quasispecies)演变：准种即在丙型肝炎病人体内分离的HCV多不是单一序列，而是不同变异序列的混合物。HCV准种在病人体内的演化可能来源于两方面：一是HCV
NS5B RNA指导的RNA聚合酶缺乏校正能力(proof-reading)，因此在HCV
RNA复制时产生核苷酸错误；二是宿主的免疫压力所致。HCV准种的演变可能通过中和表位(如E2
HVR1)或细胞毒T细胞(CTL)表位的变化产生，因此有利于HCV的免疫逃避[62]。
2. 通过核苷酸序列演变和变异，逃避宿主细胞的2'-5'A合成酶/核糖核酸酶
L (2'-5' oligoadenylate synthetase/Ribonuclease
L )抗病毒机制[63]：2'-5'A合成酶由干扰素诱导产生，在有病毒双链RNA存在的情况下被激活，催化ATP合成2'-5'寡A，后者可激活核糖核酸酶L(由单体非活化状态变为二聚体活化状态)，识别和切割降解病毒RNA(核糖核酸酶L主要识别病毒RNA单链区的UU和UA序列)。因此，该系统是机体细胞抗病毒反应的重要机制之一。最近一项研究表明，HCV
RNA可激活细胞的2'-5'A合成酶/核糖核酸酶L系统，并被活化的核糖核酸酶L切割降解。值得注意的是，对干扰素治疗不敏感的基因I型
HCV RNA，与干扰素治疗效果较好的II型和III型相比，含有较少的UU和UA序列，更加耐受核糖核酸酶L的降解。在接受干扰素治疗的HCV
1b亚型病人体内，HCV RNA的变异多发生在UU和UA位点。提示干扰素治疗丙型肝炎的效果可能与核糖核酸酶L降解HCV
RNA的效率有关，HCV可通过其RNA序列的进化和变异来逃避宿主的2'-5'A合成酶/核糖核酸酶L抗病毒机制。
3. HCV蛋白对宿主抗病毒反应的抑制作用：主要表现在下列 6方面：
(1) 抑制干扰素调节因子3 (Interferon Regulatory
Factor 3, IRF-3) 活化：IRF-3是细胞抗病毒反应过程中的一个重要转录因子(transcription
factor)，它的活化可诱导I类干扰素(IFN-?和?)转录和分泌，并可直接刺激一些干扰素效应基因转录，如ISG56
和ISG54。在正常情况下，IRF-3停留在细胞浆中，呈单体非活化状态。当病毒感染细胞时，病毒的复制产物如双链RNA中间体(dsRNA
intermediates)诱发细胞的一系列激酶链锁反应(kinase cascade),
导致IRF-3羧基端特异性磷酸化。磷酸化使IRF-3的空间构象发生改变，IRF-3形成二聚体并转运到细胞核内，与一些转录共激活因子(transcription
coactivators)如CBP300相互作用，激活I类干扰素和一些抗病毒效应基因的转录。
在长期的进化共生中，一些病毒编码可拮抗IRF-3活化的蛋白，以适应宿主细胞的抗病毒反应，例如流感病毒NS1蛋白，痘(vaccina)病毒E3L蛋白等[64,65]。最近的一项研究表明，HCV也演化了一种机制以阻断IRF-3活化[66]。HCV的
丝氨酸蛋白酶NS3/4A可能通过切割一个或多个未知的宿主细胞IRF-3信号转导通路中的靶蛋白分子，进而阻断病毒感染所诱发的IRF-3活化。通过对NS3/4A引入点突变，或应用特异的NS3/4A蛋白酶抑制剂SCH6，阻断或抑制其蛋白酶活性，可解除NS3/4A对IRF-3活化的抑制效应，恢复机体细胞对病毒感染的内在免疫反应(innate
immune response)。值得指出的是，HCV NS3/4A蛋白酶对IRF-3活化的阻断效应，不仅仅只反映在细胞的内在免疫应答上，还可影响到宿主的适应性免疫反应(adaptive
immune response)。其原因在于很多炎性细胞因子(cytokine)和趋化因子(chemokine)如RANTES、IP-10等的诱生均受IRF-3调控，而这些炎性因子对活化和吸引T细胞和自然杀伤细胞(NK
cell)到病毒感染部位清除感染至关重要。
(2) 抑制蛋白激酶PKR：PKR是细胞内干扰素的一个重要效应因子。它由干扰素诱生，并由病毒复制所产生的双链RNA激活。活化的PKR使真核细胞翻译起始因子2的?亚单位(eIF2?)磷酸化，终止细胞和病毒蛋白的合成。有研究显示，HCV
NS5A ISDR区域可结合PKR并抑制其二聚体化和活化[43,44]。另一研究提示，HCV
E2包膜蛋白含有与PKR和eIF2?磷酸化同源的区域，也可在体外抑制PKR活化[67]。提示HCV可能通过NS5A和E2抑制PKR活化，来拮抗干扰素的抗病毒效果。上述结果目前尚有争议，是否适合于活体尚待探讨。
(3) 刺激白细胞介素(IL)-8转录和分泌：有研究显示，HCV NS5A可刺激IL-8
mRNA转录和分泌；用IL-8预处理体外培养的细胞可抑制干扰素的抗病毒效果(68,69)。一项血清流行病学调查表明，对干扰素治疗无应答的丙型肝炎病人血清IL-8的水平显著高于完全应答者[70]。提示HCV可通过其NS5A蛋白诱生IL-8来削弱干扰素治疗的效果。
(4) 抑制细胞内质网-高尔基体转运 (ER-Golgi traffic)：最近一项研究[71]显示，HCV
NS4 A/B前体蛋白可抑制细胞的分泌机制，即从内质网到高尔基体的转运，减少主要组织相容性复合物I类分子(MHC-I)在细胞表面的递呈和细胞因子的分泌，因而抑制宿主对HCV的免疫反应。
(5) 抑制JAK-STAT 信号转导：JAK-STAT是介导I类干扰素信号转导的主要通路。IFN-?和?通过细胞表面的干扰素受体，激活Janus激酶并使其磷酸化转录的信号转导分子和激活因子(signal
transducers and activators of transcription,
STAT)1和STAT2，磷酸化的STAT1和STAT2使二者形成异二聚体并转运到细胞核内，与p48/IRF-9结合形成转录因子ISGF3
(interferon stimulated gene factor 3)，激活许多干扰素诱生基因(interferon
stimulated genes, ISGs)的转录，使细胞进入抗病毒状态。有研究显示，HCV
ORF的表达可抑制ISGF3的形成和DNA结合活性[72,73]。至於这种效应由哪个HCV蛋白引起尚不清楚，但最近有报道提示，Core可抑制干扰素诱生的ISGF3形成。
(6) 影响细胞凋亡：细胞凋亡是机体清除病毒感染细胞的一种重要机制。据报道，HCV
Core 可与肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)、淋巴毒素?受体(LT?R)以及Fas的细胞质部分结合[74-76]，影响细胞对上述刺激的凋亡反应。提示Core可能通过调节细胞凋亡来影响机体清除HCV感染的细胞，使HCV感染慢性化。
五、治疗
聚乙二醇化?干扰素(Pegylated
IFN-?) 2a或2b与三氮唑核苷(Ribavirin)联合应用是目前公认的治疗丙肝的标准方案，疗效优于任何单一疗法。聚乙二醇化可使干扰素分子加大，吸收和代谢均减缓，延长其在体内的生物活性时间。聚乙二醇化?干扰素皮内注射，每周1次，剂量为180ug/周(Pegylated
IFN-?2a) 或1.5ug/kg体重/周(Pegylated IFN-?2b)。
Ribavirin分剂口服， 用量按患者体重计算，在HCV 1
型感染者为1 000mg (体重<75kg者)和1 200mg (体重≥75kg者)，在HCV
2 型和3型病人为800mg不计体重。疗程长短主要取决于HCV基因型，在1型感染者为48周，2型或3型感染者为24周。按本方案治疗患者的持续应答率在1型感染者可达40%，而2型和3型可达80%。常见的副作用有疲劳、流感样症状、血液学异常(主要来自三氮唑核苷)和神经精神症状等[77-79]。
尽管该联合疗法大大提高了丙型肝炎的治愈率，靠现有的治疗方案仍有相当一部分病人不能取得满意的疗效。其中包括HCV
基因型1型感染者效果较差；很多病人不能耐受该联合疗法的副作用等。因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药物或疗法，以补充现有的治疗方案。其它开发中的新药物或疗法主要有如下几种[80-82]：
三氮唑核苷类药物，以减轻治疗的副反应如溶血等； HCV蛋白酶抑制剂，包括NS2-3蛋白酶和NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂；
HCV解旋酶抑制剂； HCV NS5B RNA聚合酶抑制剂； p7 离子通道抑制剂，如金刚烷胺；
HCV IRES抑制剂，以阻断HCV蛋白的翻译； 免疫调节剂，以提高机体的免疫反应如IL-12，或减轻炎症性肝损伤如IL-10；
基因治疗，如RNA干扰(small interfering RNAs, siRNA)、反义核酸、HCV特异性核酶(ribozyme)等。但在今后数年内，聚乙二醇化?干扰素与三氮唑核苷联合疗法仍将是丙型肝炎的主要疗法，主要是由于这些新药物或疗法需要较长时间来评估其有效性和安全性；其次是这些药物或疗法可能易造成HCV的耐药性变异，尚须进一步研究。最近一项研究[66]表明，NS3/4A蛋白酶抑制剂SCH6，可解除NS3/4A丝氨酸蛋白酶对IRF-3的阻断效应，恢复细胞的内源性抗病毒反应，对HC治疗具有“双重效用”(dual
efficacy)。
六、预防
由於丙型肝炎慢性化比例高，治疗效果及愈后均较差，因此，预防尤为重要。切断传播途径，如对献血员抗-HCV筛查，严格医疗卫生操作等是预防丙型肝炎的主要措施。这些措施实施以来，经输血和血液透析传播HCV的机会已明显减少。经皮传播如静脉吸毒等已成为HCV的主要传播途径。普通免疫球蛋白预防本病无效，特制的含高滴度抗-HCV的免疫球蛋白的预防效果有待研究探讨。最终预防HCV感染要靠疫苗。长期以来，HCV疫苗的研究一直因缺乏方便、经济的小动物和细胞培养模型所制约。此外，HCV基因组变异较大(含6个基因型和很多亚型)，也增加了疫苗研究的难度。但应用重组HCV蛋白作为实验疫苗的一些研究提示[83,84]，HCV包膜蛋白尤其是E2含有可诱发机体产生中和性抗体的表位，用其免疫黑猩猩可预防低滴度同源性HCV攻击。另一项应用E2
DNA疫苗的研究提示[85]，该疫苗虽不能预防黑猩猩对同源性HCV的攻击，但可改善症状并防止HCV感染慢性化。这些报道虽有待进一步研究证实，但给HCV疫苗的研制带来了一线曙光。
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