广州复大肿瘤医院

AIH的诊断可参照已修订的描述性标准（表1）与计分系统（另附）。计分系统的最大的研究价值在于其客观性、特异性和重复性。该系统的临床价值是评价准存在复合或不一致的参数或缺乏传统的自身免疫标志物的患者。

表1 自身免疫性肝炎描述性诊断标

特征	明确	可能
肝组织学	中度或重度的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的主要病变。	同“明确”栏。
血清生化检查	血清转氨酶的任何异常，特别是（但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常。	同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者
血清免疫球蛋白	总血清球蛋白或?-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。	血清球蛋白或?-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高。
血清抗体	血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1：80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有显著意义。	同“明确”栏，但滴度为1：40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其它特定的抗体阳性者。
病毒标志物	目前感染的A，B和C肝炎病毒标志物阴性。	同“明确”栏。
其它致病因素	平均酒精消耗量少于25g/天。最近无已知的肝毒性药物服用史。	酒精消耗量少于50g/天，最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，消耗较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内。

    AIH在组织学上无可确诊的形态学改变，但具有一定的病理特点：以淋巴浆细胞浸润为主的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎和汇管区-汇管区或汇管区-中央区桥接坏死，在严重病例常伴有肝细胞呈玫瑰花结样改变或小结节性肝细胞再生。在具有上述特征的患者中，如见到清楚的胆管损伤或肉芽肿，不应再考虑其为AIH。在排除其它特定诊断情况下，其它特点如淋巴细胞聚集、脂肪变、铁或铜沉着等的存在，并不排除AIH的诊断。即使在肝硬化缺如的情况下，有些患者也可能发生一定程度的胆小管增殖。

    由于肝炎病毒A、B和C血清标志物检验可靠性的进一步提高，对血清学病毒标志物阴性但有输血或其它血制品或有其它病毒性肝炎危险因素的患者，现已不列入排除诊断之中。庚型肝炎病毒（HGV）似乎不是引起AIH样肝炎的致病因素，巨细胞病毒和EB病毒所引起的肝炎非常罕见，因此，均无需常规检验。

    临床上AIH易与其他病因的肝病混淆或重叠，需注意加以鉴别。变异综合征是指具有AIH和其他肝病特征的患者（“重叠综合征”）或有与确定性AIH诊断不一致的发现（表2）。它们很常见，认识这些变异型很重要；AIH的特征，特别是血清IgG升高、自身抗体和组织学存在界面性肝炎等，也不同程度地发生于其他很多肝病中，包括急性和慢性病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、Wilson病和酒精性肝病等。这不仅表现为诊断问题，并且也关系到治疗选择，因为类固醇激素虽能减轻这些肝病时的肝脏炎症，但常受到禁用。

表2 变异综合征的特点

变异综合征	临床特点	实验室特点	血清学发现	组织学特点
AIH＋PBC	疲劳、黄疸、免疫疾病	胆汁郁积和肝炎性检查，IgM和IgG水平升高	AMA（M2）、ANA、SMA	界面性肝炎、胆管炎、铜沉积
AIH＋PSC	溃疡性结肠炎、瘙痒、胆管形态异常	胆汁郁积和肝炎性检查，ALP：AST?1.5，IgG水平升高	ANA、SMA、上述均无	胆管炎
AIH＋病毒（HCV）	疲劳	肝炎性检查，由PCR发现的病毒血症	自身免疫型：ANA和/或SMA?1：320，?球蛋白升高、与核心表位257－269反应的抗LKM1	自身免疫为主型：界面性肝炎、汇管区淋巴细胞聚集和脂肪变
AIC	疲劳、瘙痒	胆汁郁积和肝炎性检查，IgG水平升高	AMA阴性、ANA和/或SMA阳性	胆管炎（PBC样）、胆管消失、少或无汇管区炎症（PSC样）

    对免疫抑制治疗应答是AIH的特点之一，特别是在完全应答后出现复发，支持AIH的诊断。IAIHG推荐对确定或可能诊断的AIH患者进行免疫抑制治疗，以改善患者生活质量和预后。但有部分典型的AIH患者对标准的免疫抑制治疗的应答并不很好。因此，对免疫抑制治疗应答较差者也并不能排除AIH的诊断。但对皮质类固醇无应答的患者应进行逆行胆管造影，以排除原发性硬化性胆管炎等可能。IAIHG对AIH的治疗应答亦进行了定义。

    皮质类固醇激素是治疗AIH最主要的免疫抑制剂，治疗方案见表3。强的松和硫唑嘌呤联合治疗比单独使用大剂量强的松治疗副作用更少（10% 对40%），并适用于不能耐受大剂量激素者，如绝经后妇女、骨质疏松、糖尿病、高血压及情绪不稳定者等；而大剂量单一激素治疗常用于不能耐受硫唑嘌呤者，如伴有严重血细胞减少、妊娠、同时存在肿瘤或短程试验性治疗者。

    治疗终点是指经治疗出现下述情况而停止治疗：病情明显缓解（症状消失，AST?正常值的2倍和肝组织学恢复正常或仅轻微异常）；不完全反应（治疗延长至3年仍未能缓解）；出现药物毒性反应（如外源性肥胖、满月脸、痤疮、糖尿病、情绪紊乱及多毛症等）；治疗失败（治疗期间病情恶化、AST和/或血清胆红素?前值的67%和肝组织学活动病变进展，如出现腹水或肝性脑病等）。

表3 自身免疫性肝炎的治疗方案

	方案1	方案2
药物及每日剂量	强的松 60mg×1周 40 mg×1周 30 mg×2周 20mg至治疗终点	强的松30mg×1周 20mg×1周 15mg×1周 10mg至治疗终点硫唑嘌呤50mg至治疗终点
相对适应证	严重的血细胞减少妊娠同时存在肿瘤短程试验性治疗不耐受硫唑嘌呤	绝经后妇女骨质疏松脊柱压缩脆性糖尿病类Cushing综合征外源性肥胖不稳定性高血压
治疗终点	缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性	缓解恶化（治疗失败）连续治疗3年疗效不完全严重的药物毒性

    熊去氧胆酸（UDCA）早期被用于治疗慢性肝炎。日本的一项研究对8例AIH患者进行UDCA（600mg/天）治疗2年，观察到临床表现和肝生化指标改善，血清IgG，?-球蛋白显著降低，ANA滴度下降，SMA转阴。组织学检查见炎症指标而非纤维化指标在进行治疗后肝活检的4例患者中改善，提示UDCA是I型AIH有效的治疗药物。在临床工作中，我们一般在免疫抑制治疗的基础上联合使用UDCA（13－15mg/kg/d）来治疗AIH患者，患者出现应答后，逐渐减少皮质类固醇的用量以致停药，仍维持一段时间的UDCA治疗，这样可能有助于防止病情复发。

   AIH所致的终末期肝病（门脉高压和失代偿性肝硬化）是肝移植术的最佳指证之一。AIH患者发生肝癌的危险性稍高于无慢性肝病者，但目前尚未推荐采用肝脏超声或甲胎蛋白进行常规随访。接受肝移植的患者的5年生存率可达96%，具有良好的长期存活率和生活质量。但20％AIH患者有术后复发。

二、原发性胆汁性肝硬化

   PBC被认为是自身免疫性的肝脏疾病，主要影响中年妇女。PBC是由于小叶间胆管(interlobular bile ducts)慢性非化脓性炎症和肉芽肿性破坏引起的，导致进行性胆管消失。其后的胆汁郁积一般缓慢进展、发生纤维化、肝硬化最终肝衰竭。目前，PBC常在患者尚无症状，进行常规检查或作为相关疾病检查的一部分时发现肝脏生化功能异常和/或血清抗线粒体抗体（AMA）时作出诊断。

   PBC的临床表现为瘙痒、门脉高压、代谢性骨病、脂黄瘤、脂溶性维生素吸收不良等。常可伴有甲状腺功能异常、干燥综合征、CREST症等。

   有血清碱性磷酸酶水平升高、IgM增高及抗线粒体抗体（AMA）II型阳性，肝组织学主要表现为小叶间胆管（interlobualr bile duct）慢性非化脓性炎症和肉芽肿性破坏，有时表现为胆管消失。

    PBC的治疗主要包括熊去氧胆酸（13－15mg/kg/d）长期治疗，可延缓病情的进展。及时对并发症进行治疗。若不能控制病情的发展，以及已达终末期肝硬化患者，则肝移植术为主要的治疗方法。肝移植后患者症状很快缓解，1年后骨质疏松很快减轻，80％的患者生存期可?5年。有证据表明PBC肝移植术后仍可能复发，但复发率较低，很少出现临床后果。PBC患者肝移植术的时间，取决于血清胆红素的水平和Mayo危险积分两个主要因素。Mayo危险积分计算如下：

    R=0.871 loge(胆红素 mg/dL)＋－2.53 loge(白蛋白 g/dL)+0.039 年龄（岁）+2.38 loge(凝血酶原时间1秒)+ 0.859(水肿分数,0.5或1)。最近报道UDCA治疗并未使胆红素的水平和Mayo危险积分改善。肝移植术前UDCA治疗亦不改变移植后的预后。

三、原发性硬化性胆管炎

    原发性硬化性胆管炎（PSC）是以肝内和肝外胆管进行性炎症、阻塞和纤维化为特征的慢性进行性肝脏疾病。胆管广泛狭窄间隔以正常或扩张的段产生了胆管造影术中的特征性串珠症。发病特点为大约70%的PSC患者为男性，平均诊断时的年龄为40岁。PSC和炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎具有显著的相关性。约75%~90%的患者并发炎症性肠病，其中87%为溃疡性结肠炎，13%为克罗恩结肠炎。4%的炎症性肠病患者可伴有PSC。

    大多数病例在最初没有症状，但常在肝功能检测呈胆汁郁积类型的基础上被识别。有些患者可能多年来一直无症状，病情可突然进行性进展。出现疲劳、瘙痒、黄疸和体重下降症状。其他组织学和影象学上早期病变的患者可能具有症状，有反复发作的发热、寒战、黄疸、右上腹痛或瘙痒。10%~15%的PSC患者可有细菌性胆管炎的间歇性发作。PSC的并发症包括瘙痒和/或黄疸、胆石症、胆管癌、脂溶性维生素吸收不良、胃静脉曲张出血和骨质疏松，常随着发生肝硬化、门脉高压和肝衰竭。

    诊断PSC的最精确方法为胆管造影。血清肝功能检测常显示胆汁郁积谱，特别是血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高。肝活检和胆管造影单独均不能反映疾病的严重程度。它们必须与症状、体检发现、血液检测和反映门脉高压的存在和严重程度的影象或内镜检查联合使用。大约30%的患者可有高?-球蛋白血症，IgM水平升高见于50%。自身抗体的频率较自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化发生较少。抗平滑肌抗体和抗核抗体仅在10%~20%的患者中检测到。抗线粒体抗体即使有也少见。大约30%~80%的PSC患者存在核周抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)，52%的患者有人类白细胞抗原DRw52a。

    胆管造影是诊断PSC的有效途径。内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）和经皮肝胆穿刺造影（PTC）是常用方法。磁共振胆管造影术（MRCP）对肝内胆管的显示也较清晰，目前使用越来越多。PSC的放射学发现是特征性的，包括多灶狭窄和扩张，常同时累及肝内和肝外胆道树。广泛狭窄间隔以正常或扩张的胆管产生了胆管造影中的特征性串珠症。在超过15%的病例中胆囊和胆囊管受累。

    有一种潜在的变异型称为小胆管PSC，其受累胆管太小以致于不能为胆管造影显示。小胆管PSC的发生率尚未确定，但报道占PSC患者的5%。炎症性肠病患者存在胆汁郁积性肝功能改变，并具有特征性肝活检表现，但内镜下逆行胆管造影所见正常，抗线粒体抗体阴性时应考虑小胆管PSC的可能。

    PSC处理的目的是治疗症状和胆汁郁积的并发症和延缓疾病进展。另外，应仔细识别和治疗或预防已知的PSC并发症，如脂溶性维生素缺乏症、骨质疏松、主要胆管狭窄和胆管癌。肝移植术是唯一有效的治疗，推荐用于终末期肝病和门脉高压、肝功能衰竭和复发性或难治细菌性胆管炎患者中使用。

    肝外胆管的主要狭窄发生于7%~20%的PSC患者中。许多研究报道内镜下球囊扩张或胆管支架可成功处理主要胆管狭窄。内镜扩张与较少的胆管炎发作以及胆管造影表现和生化检测的改善有关。该方法显然危险性较小，有一定潜在益处。与非治疗患者的预期生存期相比，内镜扩张联合优思弗（ursodiol）可明显延长未肝移植患者的生存时间。另一种解决主要狭窄的途径是手术扩张或胆管空肠吻合术。在非肝硬化患者中手术切除肝门和肝外主要狭窄可延迟肝移植和胆管癌的发生。然而，手术切除有并发术后感染的危险性，增加了肝门部疤痕，使以后的肝移植术变得复杂。

    对于进展期PSC患者，肝移植术是唯一有效的治疗选择。肝移植术的指证包括曲张静脉或门脉高压性胃病出血、顽固性腹水伴或不伴自发性细菌性腹膜炎、细菌性胆管炎的反复发作、进行性肌肉消耗和肝性脑病。许多移植中心目前报道的PSC患者3年存活率为85%~90%。然而，移植肝的胆管狭窄是主要的肝移植后并发症，这在PSC患者较其他导致肝移植的肝病更为常见。狭窄的类型与PSC所见相似。可能的原因包括PSC复发、缺血、慢性排斥或与Roux-en-Y胆道重建术有关的感染性胆管炎。PSC患者作肝移植术后复发率为10%~20%。