广州复大肿瘤医院

    生物治疗是继手术、放疗和化疗后发展的第四类癌症治疗方法，系通过激发机体的免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌细胞。

    与传统的治疗方法不同，生物治疗主要是调动人体的天然抗癌能力，恢复机体内环境的平衡，相当于中医的“扶正培本，调和阴阳”。免疫疗法和基因疗法均属于生物治疗，目前临床上应用得较多的是免疫疗法。

    免疫系统是人体的防御体系，一方面清除细菌、病毒等外来异物，另一方面清除体内衰老的无功能细胞以及发生突变的细胞。一个人身上每天有1014个，即100万亿个细胞在复制，在复制中，约有万分之一到百万分之一的细胞会出现差错，也就是说，每天有100万到1亿个细胞可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。但无关大局，人体免疫系统可及时识别这些细胞，并予以清除。参与此种清除功能的免疫细胞有T细胞、K细胞、NK细胞、巨噬细胞等。

    由上述细胞实施的免疫称为细胞免疫；另外还有B细胞，此种细胞产生抗体。针对肿瘤抗原的抗体，对肿瘤细胞也有一定作用。

    目前用于肿瘤生物治疗疗法的有：

<非特异性免疫调节和免疫增强剂治疗>

    主要有细菌产物和人工合成的非特异性免疫调节剂。

一．细菌产物制剂

    135年前，布什发现几例癌症在发了丹毒以后，肿瘤消退。丹毒致病原是溶血性链球菌，提示这种细菌的毒素可能有抗癌作用。近50年来，人们发现不少细菌产物有类似作用。进一步研究发现，细菌产物的抗癌作用是强化或调节人体免疫功能的结果。

卡介苗（BCG）：膀胱内局部灌注BCG对浅表性膀胱癌有肯定疗效。

诺卡放线菌壁结构（N-CWS）：对晚期胃癌、肺癌和癌性胸水有一定疗效。

链球菌菌体抽提物（OK-432）：是日本常用的免疫增强剂，应用于胃癌、肺癌，可提高生存率1倍以上。

云芝多糖（PSK）：为担子菌培育后产物，可作为胃癌、食管癌、大肠癌、肺癌和乳腺癌的辅助治疗。

裂褶多糖（SPG）：为从裂殖菌培养物中提取的一种葡聚糖，与化疗药联合应用，可提高对胃癌的治疗效果。

  丙酸杆菌（短小棒状杆菌）：主要适用于癌性胸腹水的治疗。

二．合成或抽提的非特异性免疫制剂

    主要有香茹多糖、左旋咪唑、西米替丁、三苯氧胺、小剂量环磷酰胺，其中左旋咪唑加5-氟脲嘧啶联合治疗，己被证实能有效防止结肠癌术后复发。

<细胞因子治疗>

    人体的免疫网络，是由细胞因子进行联系的。共有五大家族细胞因子，即干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子和转化生长因子，这些因子均由特定细胞所分泌，在抗癌免疫中起重要作用。

  干扰素

    临床上主要采用基因重组人工合成的α-干扰素，通过下列机制实现其抗癌作用：

①强化免疫，增强单核细胞、NK细胞和T细胞活性；
②诱导癌细胞向正常方向逆转；
③调控癌基因的表达，抑制抗癌细胞增殖；
④改变癌细胞表面性质，直接杀灭癌细胞；
⑤抗病毒，消除某些癌的病因（如乙肝、丙肝）；
⑥抗肿瘤血管新生。

    干扰素对毛细胞性病白血、淋巴瘤、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌有较肯定的疗效。长期应用己助于预防肝癌术后复发。

白细胞介素IL-II

白细胞介素有18个家族，其中IL-II在临床上应用较多，对肾癌和黑色素瘤、癌性胸水和胃肠癌或卵巢癌引起的腹水有效。

  集落刺激因子（CSF）

    临床上使用的是基因重组GM-CSF，为骨髓干细胞强有力刺激因子，主要用于预防或纠正化疗后白细胞减少。

<单克隆抗体和免疫导向（“生物导弹”）治疗>

    利用肿瘤细胞的抗原，通过杂交瘤技术，制成针对肿瘤的单克隆抗体，再利用抗原-抗体反应，将癌细胞杀灭。

   单克隆抗体可单独应用于肿瘤治疗，也可与抗肿瘤物质偶联，进行免疫导向治疗。

单独单克隆抗体治疗

此种抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，使瘤细胞不能分裂或生存。目前美国批准应用于临床的有两种单克隆抗体：

（1）Rituximab(Rituxan,Mab Thera)：用于治疗CD20阳性的恶性B淋巴细胞瘤；

（2）Herceptin：适用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和非小细胞性肺癌等

  免疫导向（“生物导弹”）治疗

    将对癌细胞有杀灭作用的物质（“弹药”）与单克隆抗体“弹头”相结合，利用后者的导向作用，可定向杀灭癌细胞，故称为生物导弹疗法。用作“弹药”的物质有放射性核素（如131碘）、化疗药（如阿霉素、甲氨蝶呤、羟基喜树碱）和蛋白质毒素（蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白、白喉毒素）等。

<继获性细胞免疫疗法>

    将一些本来对癌细胞有拮抗作用的细胞分离出来，在体外进行培养，让其增殖，活性提高，再返输入体内，从而发挥抗癌作用。

淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）

分离患者外周血液中单个核细胞，在体外加白细胞介素-II培养后返输。此法对黑色素瘤、肾癌、结肠癌、肝癌有一定疗效。

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）

将肿瘤组织或引流淋巴结中淋巴细胞分离出来，加上白细胞介素-II培养，使其增殖激活，可特异性杀灭癌细胞。此法常用于手术切除后预防癌肿复发，与环磷酰胺联合应用，效果更好。

  细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）

    为一种细胞因子（?-干扰素、白介素-2和CD3单抗）诱导的杀伤细胞（Cytokine-induced killer Cell），对恶性肿瘤细胞具有特异性杀伤作用。在实验性肝癌，CIK的对癌细胞的抑制率为84.7%，远高于LAK细胞（52.8%）和外周单个核细胞（37.1%）；对进展型癌肿的总有效率（PR＋MR）44.46%。

<基因疗法>

    迄今，进入临床试验的基因疗法有近400种，其中70%是针对癌症的，虽然大多数尚未被肯定疗效，但代表了癌症治疗的方向，其前景不可估量。

  外源性基因替补疗法

    与癌相关的基因有两类：原癌基因和抑癌基因，癌发生与两者之间失去平衡有关。抑癌基因的突变和失活可导致原癌基因的激活，引发癌症。P53基因是一重要的抑癌基因，半数以上的癌症均存在P53基因突变。输注外源性P53可抑制或杀灭癌细胞。

    P53己在中国通过临床验证。

抗原基因导入疗法

肿瘤细胞的抗原表面分子结构与正常细胞不同，但为什么不能激发免疫细胞对其产生免疫反应呢？这是因为肿瘤细胞的抗原太弱，而且癌变后，原先细胞内存在的组织相容复合体（MHC）II型分子丢失，以致可逃避免疫细胞的监视，免疫细胞也找不到“靶点”。如果将MHC基因转移给肿瘤细胞，MHC II型分子便在肿瘤细胞表面大量表达，与肿瘤抗原结合形成复合抗原，从而暴露出“靶点”。免疫细胞便很容易找到“靶点”，将肿瘤细胞杀灭。

自杀基因疗法

将来源于病毒或真核细胞的某种“自杀”基因，导入癌细胞内，“自杀”基因能编码特殊酶，将预先给予的无毒
性的“前药”，变成有毒性的产物，从而引起癌细胞“自杀”。例如，将大肠杆菌的胞嘧啶脱氨酶基因导向肿瘤组织内，再给机体输入5-氟胞嘧啶，此药无毒性，称为“前药”。胞嘧啶脱氨酶基因在肿瘤细胞内表达，产生胞嘧啶脱氨酶，该酶将5-氟胞嘧啶转化为有毒性的5-氟脲嘧啶，从而将癌细胞杀灭。

细胞因子基因导入疗法

己知白细胞介素-II、干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子对癌细胞有杀灭作用。将这些细胞因子基因导入肿瘤细胞内，这些基因便大量表达产生细胞因子，从而引起癌细胞死亡。也可将这些细胞因子基因导入肿瘤组织中淋巴细胞内，增强这些细胞的抗癌作用。

反义基因疗法

前己述及，癌基因激活是癌发生的关键。将癌基因DNA一条链上一段（称为有义基因）作为模板，人工复制出一相应的基因片段，称反义基因，再将此种反义基因转导入肿瘤细胞内，让其在细胞内表达。转导的反义基因和本身存在的有义基因杂交，生成一种双链RNA（dsRNA）分子，从而阻断癌基因复制，使癌细胞增殖受到抑制。

保护正常组织细胞的基因疗法

前己介绍，肿瘤细胞对化疗药可产生耐药性，其主要机制是细胞内多重耐药（MDR）基因被激活。如果将此种MDR基因转导入正常细胞，如骨髓细胞，便可防止骨髓抑制，提高骨髓对化疗的耐受性，从而可增加化疗药剂量，提高化疗的疗效。

  树突状细胞 (DC) 瘤苗疗法

    树突状细胞（DC）是惟一专司抗原提呈的细胞，能摄取己死亡或正在死亡的肿瘤细胞，将之递呈给处于静止状态的T淋巴细胞，使T细胞激活，再去与肿瘤细胞发生免疫反应，从而将肿瘤消灭。这是目前公认的最有效的肿瘤疫苗基因疗法。该法的关键是将抗原引入DC，再将DC输入病人体内，激发辅助性T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应。

有以下几种抗原引入方法：

（1）DC细胞与肿瘤细胞裂解物混合培养，使DC吞噬裂解物中蛋白质；
（2）在体外将DC与肿瘤细胞混合培养，使DC获得肿瘤细胞的抗原；
（3）将肿瘤多肽抗原或肿瘤抗原蛋白，通过培养，引入DC内，或用基因载体（腺病毒或逆转病毒）将肿瘤抗原转移给DC内，与MHCI分子结合，使肿瘤抗原在DC中表达。

    目前，DC疫苗己应用于治疗皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌，多发性骨骼瘤、黑色素细胞瘤和淋巴瘤等。

目前生产肿瘤疫苗的公司